ALGUNAS PROPIEDADES FÍSICAS MOLECULARES DE LOS COMPUESTOS MEDICINALES

 

CONSTANTE DIELÉCTRICA

POLARIZACIÓN INDUCIDA DE LAS MOLÉCULAS NO POLARES

MOMENTO DIPOLAR PERMANENTE DE LAS MOLÉCULAS POLARES

INDICE DE REFRACCIÓN Y REFRACCIÓNMOLAR

ROTACIÓN ÓPTICA

DISPERSIÓN ROTATORIA

ESPECTROS ATÓMICOS

ESPECTROS MOLECULARES

ESPECTROFOTOMETRfA

ESTUDIOS DE LA IRRADIACIÓN DE LA PIEL POR MEDIO DE LA ESPECTROSCOPIA INFRARROJA Y ULTRAVIOLETA

 

 

Estudiando las propiedades físicas de las moléculas que componen los diferentes productos farmacéuticos se puede llegar a un conocimiento más profundo de los mismos. Estas propiedades pueden servir no sólo como base cuantitativa para determinar la concentración de un componente en un sistema y así obtener información sobre su constitución química, sino que además se pueden utilizar como control cualitativo para la identificación de una sustancia. En la ciencia farmacéutica, antes de sintetizar nuevos compuestos con propiedades medicinales específicas, es necesario conocer la relación existente entre su estructura química, las características físicas y la acción fisiológica de los mismos. En el presente capítulo se mencionan algunas propiedades físicas importantes, no tratadas en otra parte de este libro.

Constante dieléctrica. Antes de considerar la polarización de las moléculas polares y no polares, es preciso recordar el concepto de constante dieléctrica. Un condensador de placas (Fig. 1) es un dispositivo formado por dos placas conductoras paralelas, en el que el espacio existente entre las placas puede ocuparse con un medio no conductor, conocido como dieléctrico o aislante. En el condensador de la figura, los electrones fluyen desde la placa izquierda a la derecha a través de la batería que suministra el potencial eléctrico, y cuando la diferencia de potencial entre las placas se hace igual a la de la batería, los electrones dejan de fluir. La cantidad de carga eléctrica, q culombios, existente en las placas cuya diferencia de potencial es de V voltios, viene dada por:

q = CV

o sea,

C = q/V                          [1]

siendo C la capacidad o capacitancia del condensador, que se expresa en faradios, o de forma más conveniente, en las unidades denominadas microfaradios, 1 - F = 10 - 6 F. Por tanto, la capacidad C, en faradios, es la cantidad de electricidad q, en culombios, que pueden adquirir las placas para un voltaje dado de V voltios. Puesto que existe un campo

eléctrico en el espacio comprendido entre las placas, en el condensador se almacenará energía.

La capacidad Co del condensador, cuando el dieléctrico es el vacío, se emplea como referencia. Cuando entre las armaduras del condensador se pone una sustancia, por ejemplo, benceno o agua, la capacitancia aumenta hasta Cx. Esto implica el que ahora las placas, con cargas opuestas, se atraigan entre sí con menor fuerza, y la energía acumulada o el trabajo necesario para cargar un condensador que contiene una sustancia dieléctrica, agua, por ejemplo, es mayor que cuando está vacío, puesto que, efectivamente, el agua "aísla", una de otra, las dos placas cargadas. El aislamiento se explica por el hecho de que el extremo negativo de una molécula de agua se coloca muy próximo a la placa positiva, y el positivo, en las proximidades de la placa negativa.

La relación existente entre la capacidad Cx del condensador, o sea, la fuerza de atracción de las dos placas cuando entre ellas se encuentra un dieléctrico, y la capacidad Co, es decir, cuando el medio es el vacío, es lo que se conoce por constante dieléctrica :

[2]La constante dieléctrica es un número sin dimensiones, por ser la relación entre dos capacidades. Existen varios métodos para medir las constantes dieléctricas de gases, líquidos y sólidos, y, entre ellos, los más importantes son el método de la resonancia y el de la pulsación periódica heterodina, cuyas características son discutidas por DANIELS y col.1 y por SMYTH2.

Las constantes dieléctricas de algunos disolventes se dan en la tabla 1, y en la tabla 2, las de algunos medicamentos sólidos.

TABLA 1

Constantes dieléctricas de algunos líquidos a 20°

Sustancia

Constantes    dieléctricas

N-Metilformamida

190

Agua

    80,4

Glicerina

    43,0

Alcohol metílico

    33,7

Alcohol etílico

    25,7

Alcohol n-propílico

    21,8

Acetona

    21,4

Benzaldehído

    17,8

Alcohol amílico

    15,8

Alcohol bencílico

    13,1

Fenol

             9,7 (48")

Salicilato de metilo

     9,0

Acetato de etilo

     6,4

Cloroformo

     4,8

Acido clorhídrico

     4,6

Eter etílico

       4,34

Aceite de oliva

     3,1

Aceite de semilla de algodón

     3,0

Acido oleico

       2,45

Tolueno

       2,39

Benceno

       2,28

Dioxano

       2,26

Esencia de limón

       2,25

Tetracloruro de carbono

       2,24

Vaselina líquida

     2-5

Polarización inducida de moléculas no polares. Cuando moléculas no polares, como las del hidrógeno gaseoso (o átomos como los del neón), se colocan en el interior de un condensador y se cargan las placas de modo que se produzca un campo eléctrico polarizante de intensidad F, los centros eléctricos de las moléculas se separan, es decir, los electrones y los núcleos se desplazan de sus posiciones originales, y en este fenómeno, que se denomina polarización inducida de las moléculas, se produce por inducción en cada una de éstas un momento dipolar eléctrico temporal, mi, proporcional a la intensidad del campo F y a la facilidad de polarización o polarizabilidad inducida - de la molécula.

TABLA 2

Constantes dieléctricas de algunos medicamentos determinadas en dioxano a 25 °C *

Medicamento

Constante     dieléctrica

Acido acetilsalicílico

2.583

Androsterona

2.2146

Barbital

2.2556

Colesterol

2.2134

Dehidrocolesterol

2.2111

Metiltestosterona

2.2130

Fenobarbital

2.2477

Sulfanilamida

2.3496

Testosterona

2.2127

       El momento inducido medio es:

[3]

y el momento eléctrico inducido, por unidad de volumen, originado por el campo eléctrico que actúa sobre el dieléctrico en el que se encuentran las moléculas no polares, es:

[4]

siendo n el número de moléculas por centímetro cúbico.

A partir de la teoría electromagnética, es - Posible obtener la relación siguiente:

[5]

siendo E la constante dieléctrica. Igualando los miembros de la derecha de las ecuaciones [4] y [5], se tiene

[6]

relación conocida como ecuación de Clausius-Mossotti. Multiplicando ambos miembros por M/-, tenemos:

[7]

siendo M el peso molecular de la sustancia, - su densidad y N el número de Avogadro. El primer miembro de la ecuación [7], conocido por polarización molar inducida, Pi, expresa la separación de cargas por mol de una sustancia no polar, cuando la intensidad del campo es la unidad, y se calcula a partir de la medida de la constante dieléctrica y utilizando la ecuación:

Momento dipolar permanente de las moléculas polares. Las cargas positivas y negativas de muchas moléculas pueden separarse a consecuencia de las electronegatividades relativas de los átomos, pero, sin embargo, la carga neta de dichas moléculas es cero. Ejemplos de moléculas dipolares son el HCl y el H2O. Estas moléculas poseen un momento eléctrico permanente, o momento dipolar μ, independiente del momento , inducido por un campo eléctrico. El momento dipolar puede definirse como el producto de la carga q por la distancia de separación l de los centros de carga. Así, para el momento dipolar permanente escribiremos:

= q l.                                                                                        [8]

Las unidades en que viene dado el momento dipolar son carga electrostática multiplicada por centímetro (ues x cm).

Cuando se colocan moléculas polares entre las placas de un condensador se producen dos efectos. Primero, las moléculas se polarizan (se distorsionan) debido al campo eléctrico, del mismo modo que lo hacían las moléculas no polares, a las que se hizo referencia en la sección anterior, y entonces el momento eléctrico medio de inducción, , por molécula dipolar, es proporcional a la intensidad del campo y a la polarizabilidad de la molécula. Esta relación es la establecida en la ecuación [3]. para las moléculas no polares. Segundo, debido a su carácter dipolar permanente, las moléculas polares tienden a orientarse en la dirección del campo; a esto se le conoce como efecto de orientación. La alineación perfecta de los dipolos está, sin embargo, contrarrestada por la agitación térmica, a la cual contribuye una energía media por molécula.

El momento eléctrico medio de orientación por molécula dipolar es proporcional a la intensidad del campo F y a un término de polarizabilidad en el que está comprendido el momento dipolar permanente,

[9]

En la ecuación [97, T es la temperatura absoluta y k es la constante de Boltz­mann, que es igual a la constante de los gases dividida por el número de Avogadro, es decir, R/N. Por tanto, el momento total. medio de la molécula dipolar producido por los dos efectos es:

[10]

y el momento eléctrico total, I, por unidad de volumen, producido por el efecto de inducción (polarización inducida) y por el efecto de orientación (polarización permanente) es:

[11]

siendo n el número de moléculas por centímetro cúbico. Igualando las expresiones [ 5 ] y [ 117 obtenemos

 

o también

La polarización molar total, P, se obtiene multiplicando por M/-

[12]

donde n se ha reemplazado por N, número de Avogadro, al pasar de cantidades moleculares a molares.

Así, vemos que la polarización molar total de un dipolo permanente puede escribirse como sigue:

P = Pi + Po                           [13]

O sea, que es debida a dos efectos: el inducido o polarización de distorsión

y la polarización de orientación de los dipolos permanentes,

La ecuación [12] puede ponerse en forma lineal, para su representación gráfica, haciendo igual a A, ordenada en el origen, el primer término de la derecha, y 4-N-2/9k = B, pendiente de la recta; por tanto:

[14]

Representando los valores de P obtenidos a varias temperaturas, frente a 1/T, se puede calcular α a partir de la ordenada en el origen, y el momento dipolar permanente - del compuesto polar se deduce de la pendiente de la recta. Los valores de P se obtienen midiendo la constante dieléctrica y la densidad de la sustancia polar a varias temperaturas y sustituyendo estas cantidades en la ecuación [12].

Cuando este procedimiento no puede aplicarse, se disuelve la sustancia polar en un disolvente no polar y se hacen las determinaciones de la constante dieléctrica y de la densidad, a temperaturas definidas. La polarización molar del soluto, libre de las interacciones del disolvente, puede obtenerse por los medios más apropiados, y representando gráficamente los valores alcanzados frente a 1/T, el momento dipolar se calcula a partir de la pendiente de la recta, como se indicó, previamente, para las sustancias gaseosas.

En la tabla 3 se incluyen los momentos dipolares de algunos compuestos, expresados en unidades electrostáticas multiplicadas por centímetro (ues x cm). La magnitud de los valores de los momentos dipo‑

TABLA 3

Momentos dipolares de algunos compuestos

Compuesto

Momento dipolar  
(unidades debye)

COMPUESTO

Momento dipolar
 (unidades debye)

H2

0

ROH

1,65

I2

0

CH3Br

1.78

CO2

0

Dehidrocolesterol

1,81

CH4

0

H2O

1,84

C6H6

0

CH3CL

1,86

CO

0.12

Colesterol

1,99

HI

0.38

Acido acetilsalicílico

2,07

HBr

0, 78

(CH3)2CO

2.8

PC13

0.9

HCN

2,93

HCI

1,03

Acetanilida

3.55

Barbital

1,10

Androsterona

3,70

Fenobarbital

1,16

Metiltestosterona

4,17

CH3COOH

1.4

Testosterona

4,32

NH3

1.46

Sulfanilamida

5.37

Fenacetina

5.67

lares es del orden de 10-18 ues x cm, puesto que la carga electrónica es 4,8 x 1010 ues y la distancia entre los centros de carga de una molécula es alrededor de 10-8 cm. A la cantidad de 10-18 ues x cm se la denomina unidad debye (D). Los momentos dipolares de las moléculas poliatómicas se obtienen sumando vectorialmente los momentos de cada enlace.

A continuación se indican varias aplicaciones de las medidas de momentos dipolares y de la polarizabilidad. La disposición electrónica en moléculas tales como las del hidrógeno y el yodo es simétrica y, por tanto, no existe momento dipolar en estas moléculas. El que en el anhídrido carbónico (tabla 3) el momento sea 0 indica que su molécula es lineal, O=C=O.

En el cloruro de hidrógeno, debido a la electronegatividad del átomo de cloro, la nube electrónica está desplazada hacia el cloro, dando lugar a la formación de un dipolo. Una medida de este carácter polar puede obtenerse por medio del siguiente cálculo aproximado. Si la estructura fuese enteramente iónica, por ejemplo, H+CI-, el momento dipolar del cloruro de hidrógeno podría calcularse por medio de la ecuación [8], - = ql. La carga electrónica de un ion es 4,8 x 10-10 ues, y la distancia internuclear en el cloruro de hidrógeno es 1,28 x 10-8 cm, por tanto:

- = (4,8 x 10 - 10 ues) x (1,28 x 10-8 cm) = 6,1 unidades debye.

Ahora bien, el momento dipolar del HCI, determinado experimentalmente, es 1,03. A partir de la relación entre este valor y el obtenido, suponiendo que la ionización es completa, se alcanza el carácter iónico del enlace:

El benceno es una estructura simétrica plana y tiene un momento dipolar nulo; el p-diclorobenceno es también simétrico y - = 0. Sin embargo, como era de esperar, los derivados meta y orto tienen momentos dipolares definidos.

Los momentos dipolares de algunos derivados del benceno se encuentran en la tabla 4.

TABLA 4

Momentos dipolares de los derivados orto, meta y para del benceno

p-Diclorobenceno

0.0

p-Cloronitrobenceno

2.55

m-Diclorobenceno

1.5

m-Cloronitrobenceno

3.38

o-Diclorobenceno

2.3

o-Cloronitrobenceno

4.28

El momento dipolar está relacionado con varias propiedades físicas de las moléculas y, por tanto, con la actividad biológica. El clorofenoctano o DDT actúa por interferencia con las enzimas esenciales del sistema nervioso de los insectos. Se observa que, de los tres isómeros mostrados aquí, el DDT, en el cual los dos átomos de cloro ocupan la posición para de los anillos, es el que presenta un momento dipolar más bajo y, a su vez, una mayor actividad contra los insectos. Esto es debido, probablemente, al hecho de que la solubilidad de una molécula en un disolvente polar corre pareja con el momento dipolar del soluto. Y puesto que la toxicidad de un insecticida depende de la facilidad del agente tóxico para atravesar las membranas lipoideas, en particular de las fibras nerviosas, aquél deberá presentar una solubilidad apreciable en las grasas; y de aquí que, cuanto menor es el momento dipolar de un insecticida, mayor será su acción tóxica.

En la tabla 5 se encuentran las polarizabilidades de algunas sustan­cias. La polarizabilidad α, o deformabilidad de las órbitas electrónicas, expresa la facilidad con que una molécula o un ion son polarizados por un campo eléctrico, por la energía luminosa o por otra molécula. Los aniones de gran tamaño, como, por ejemplo, los iones Cl e I, tienen polarizabilidades grandes, debido a que los electrones más ale­jados del núcleo no están muy unidos a éste, y se separan con facilidad del mismo, cargado positivamente. Por otro lado, los cationes se polarizan muy poco, pero tienen un gran efecto polarizante sobre los aniones, debido a su pequeño tamaño y a su carga positiva. El ion plata, del cloruro de plata, polariza al ion cloro, dando lugar a un enlace más fuerte entre los dos. Este efecto explica la insolubilidad relativa del cloruro de plata en el agua.

TABLA 5

Polarizabilidad

Molécula

αx 1024 cm3/mol

H20

1.68

N2

1.79

HCl

3.01

HBr

3.5

HI

5.6

HCN

5.9

   

Indice de refracción y refracción molar. El índice de refracción de una sustancia viene dado por la ecuación:

[15]

en la que sen i es el seno del ángulo del rayo de luz incidente, y sen r es el seno del ángulo del rayo refractado en la sustancia que se está considerando (Fig. 2).

El índice de refracción puede servir para identificar una sustancia, para medir su pureza y para determinar la concentración de una sustancia en una mezcla, ya que para las sustancias líquidas, gaseosas y cristalinas es constante, a una temperatura dada y para una luz de longitud de onda definida. En los gases, los índices de refracción que se miden son a presión constante. El índice de refracción se determina con los refractómetros, tales como el de Abbe o el de inmersión, y

FIG. 3. Refractómetro en el que se indica la refracción de los rayos luminosos al atravesar la sustancia líquida.

con los interferómetros; todos estos métodos los tratan, ampliamente, los libros de análisis instrumental. En la figura 3 se muestra, en esquema, el refractómetro de Abbe, en el que la luz, procedente de una fuente adecuada, después de su reflexión en un espejo, penetra en el prisma inferior. Los rayos se desvían o refractan cuando atraviesan el líquido confinado entre los dos prismas y, después de atravesar el prisma superior, penetran en el tubo ocular, en el que, mediante los compensadores de Amici, se forma la imagen libre de aberraciones cromáticas. El rayo crítico es el que delimita la separación entre el campo de luz y el campo oscuro que se observa por el ocular del anteojo, y el índice de refracción puede leerse, con una precisión de cuatro cifras, en la escala del aparato.

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* Estos valores fueron tomados del J. Am. Chem. Soc. 64, 1941, 1942; ibíd. 67, 439, 1901, 1945 ; 1. Indian Chem. Soc. 26, 208, 211, 1949, y de otras fuentes.

* W. D. KUMLER y col. : I. Am. Chem. Soc., 64, 1941, 1942 ; ibíd. 67, 439, 1901, 1945 ; S. B. KULKARNI : J. Indian Chem. Soc. 26, 208, 211, 1949.