28               Saponinas, drogas cardioactivas  y otros esteroides

Los vegetales que contienen saponinas se han utilizado profusamente en muchas partes del mundo por‑sus propiedades detergentes. En Europa, por ejemplo, la raíz de Saponaria officinalis (Fam. Caryophyllaceae), y en América del Sur, la corteza de Quillaia saponaria (Fam. Rosaceae). Estas plantas contienen un elevado porcentaje de heterósidos llamados saponinas (del latín sapo, jabón), que se caracterizan por su propiedad de producir espuma en solución acuosa. También poseen propiedades hemolíticas y, si . se inyectan en el torrente sanguíneo, son muy tóxicas. El hecho de que una planta contenga sustancias hemolíticas no prueba que contenga saponinas y de las especies examinadas por Wall (1961), tan sólo aproximadamente la mitad de las que poseían sustancias hemolíticas contenían saponinas. Por vía oral, las saponinas son prácticamente inactivas. La zarzaparrilla es, por ejemplo, rica en saponinas y, sin embargo, es muy utilizada en la preparación de bebidas no alcohólicas.

Las saponinas tienen elevado peso molecular y su aislamiento en estado puro ofrece ciertas dificultades. Como heterósidos que son, se hidrolizan por ácidos, dando una genina (sapogenina) y diversos azúcares y ácidos urónicos relacionados. Según la estructura de la genina o sapogenina, se conocen dos grupos de saponinas; los tipos esteroide (generalmente triterpenoides tetracíclicos) y triterpenoide pentacíclico (ver fórmulas a continuación). Ambos presentan un enlace heterosídico en el C‑3 y tienen un origen biogenético común, vía ácido mevalónico y unidades isoprenoides.

SAPONINAS ESTEROIDES

Están menos ampliamente distribuidas en la naturaleza que las saponinas triterpenoides pentacíclicas. Los estudios fitoquímicos han demostrado su presencia en muchas familias de las monocotiledóneas, especialmente en Dioscoreaceae (por ejemplo, Dioscorea spp.), Amaryllidaceae (Agave spp.) y Liliaceae (Yucca y Trillium spp.). Entre las dicotiledóneas, la presencia de diosgenina en la alholva (Leguminosae) y alcaloides esteroídicos en Solanum (Solanaceae), posee importancia potencial. Algunas especies de Strophanthus y Digitalis contienen, tanto saponinas esteroides, como heterósidos cardiacos (q.v.). En la Tabla 34 se exponen ejemplos de saponinas y sus componentes glucídicos.

Tabla 34. Ejemplos de saponinas esteroides

Saponinas esteroides

Componentes glucídicos

Localización

Sarsaponina

2 glucosas, 1 ramnosa

Smilax spp.

Digitonina

2 glucosas, 2, galactosas,

Semillas de Digitalis purpurea

1 xilosa

y D. lanata

Gitonina

1 glucosa, 2 galactosas,

Semillas y hojas de D. Purpurea

1 xilosa

y semillas de D. Lanata

Dioscina

1 glucosa, 2 ramnosas

Dioscorea spp.

        

Las saponinas esteroides son de gran interés e importancia por su relación con compuestos como las hormonas sexuales, cortisona, esteroides diuréticos, vitamina D y heterósidos cardiacos. Algunas son utilizadas como material de partida para la síntesis de estos compuestos. La diosgenina es la principal sapogenina empleada por la industria, pero la mayoría de los ñames, de los que se aisla, contienen una mezcla de sapogeninas en forma glucosídica. Véase, por ejemplo, Mahato et al. (Phytochemistry, 1981, 20, 1943).

Como en los heterósidgs cardiacos, la estereoquímica de la molécula tiene cierta importancia, aunque no tanto para la elaboración de la cortisona. Las sapogeninas naturales se diferencian tan solo por su configuración en los átomos de carbono 3, 5 y 25 y en la serie espirostánica la orientación en el C‑22 no necesita ser especificada (ver < Alcaloides esteroídicos»). Mezclas de epímeros en C‑25, por ejemplo diosgenina (D525a‑espirostén‑3b‑ol) y yamogenina (D5‑25b‑espirostén‑3b‑ol) son frecuentes y la relación de uno a otro depende de factores como la parte de la planta y el estado de desarrollo de la misma. En algunos casos, en la planta, la cadena lateral que forma el anillo F de la sapogenina, se mantiene abierto por la formación de heterósido. Para una visión de la función de los esteroides en las plantas, consultar Heftmann (Progress in Phytochemistry, 1977, 4, 257).

BIOGENESIS DE SAPONINAS ESTEROIDES

A las saponinas esteroides se llega por la vía del ácido mevalónico; los pasos preliminares se han expuesto en el Capítulo 22. La subsiguiente ciclación del escualeno para dar colesterol, se presenta en la Fig. 111. El colesterol, cuya amplia distribución en los vegetales no ha sido conocida hasta hace poco, puede ser incorporado a diversas sapogeninas de C‑27 sin alteración de la cadena lateral (Fig. 112), aunque no es necesariamente un obligado precursor; véase R. Tschesche et al. (Phytochemistry, 1974, 13, 137). Se han realizado numerosas investigaciones con plantas enteras, homogenatos y cultivos de células, con el fin de esclarecer con detalle estas rutas, así como el origen de los epímeros en 25 (diosgenina y yamogenina, por ejemplo).

Ya en 1947 Marker y López habían postulado que las saponinas esteroides existen en las plantas, en una forma en la que la cadena lateral se mantiene abierta por formación de heterósidos. No obstante, durante los 20 años siguientes no se llegó a la prueba clara de la existencia de estos compuestos en la naturaleza. En la actualidad se ha demostrado que estas saponinas de cadena abierta están formadas, al igual que las más comunes, a partir de colesterol. En homogenatos de Dioscorea se ha convertido en dioscina (glucósido de diosgenina) un compuesto similar (Fig. 113).

ESTEROIDES NATURALES PARA LA OBTENCION

DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

Aunque la síntesis total de algunos esteroides medicinales se realiza a escala industrial, hay también una gran demanda de productos naturales que han de servir como sustancias de partida para la síntesis parcial,

Como se indica en la Fig. 114, que expone el tipo de esteroides requeridos en el campo de la medicina, la cortisona y sus derivados son 11‑oxosteroides, mientras que las hormonas sexuales, incluyendo los contraceptivos orales y los diuréticos esteróidicos, no poseen sustitución con oxígeno en el anillo C. La Fig. 115 recoge algunos de los más importantes derivados naturales, disponibles en cantidad suficiente para fines sintéticos. La hecogenina, con sustitución en el anillo C, suministra un producto de partida práctico para la síntesis de corticosteroides, mientras que la diosgenina es utilizable para la manufactura de contraceptivos orales y hormonas sexuales. La diosgenina, sin embargo, puede también ser utilizada para la síntesis de corticosteroides mediante el empleo ‑en un adecuado paso de la síntesis‑ de una fermentación microbiana, para introducir oxígeno en la posición 11‑a del núcleo de pregneno.

Constantemente se vienen realizando esfuerzos para descubrir nuevas razas de plantas de alto rendimiento y para asegurar un regular suministro de materia prima mediante el cultivo de plantas de buena calidad. Es éste un campo de investigación realmente activo: R. Hardman en una reciente revisión sobre esteroides (Planta Med., 1987, 53, 233) refiere que el Chemical Abstracts americano contiene anualmente unas 3.000 citas de esteroides vegetales o compuestos relacionados. Algunos de los ejemplos mejor conocidos de saponinas esteroides y de sus fuentes, se dan en la Tabla 35. Para una visión, en que son tabuladas más de 200 sapogeninas, ver Patel, A. V. et. al., Fitoterapia, 1987, 58, 67.

Especies de Dioscorea. Los tubérculos de muchas dioscóreas (ñames) se han utilizado mucho como alimento, pues son ricos en fécula. Además de la fécula, algunas especies contienen saponinas esteroides y otros alcaloides. A partir de una fuente o materia prima apropiada, las sapogeninas se aislan mediante hidrólisis ácida de las saponinas. Con frecuencia da un mejor rendimiento la fermentación previa de la materia prima durante unos 4‑10 días. La sapogenina, :insoluble en agua, se extrae entonces con un disolvente orgánico adecuado. Se utilizan plantas, tanto espontáneas como cultivadas. El cultivo requiere atención en cuanto al adecuado abono y drenaje, soporte para las cepas y posibilidad de ataque por malas hierbas, virus, hongos e insectos. Según las especies, los tubérculos alcanzan la madurez en 3‑5 años y', por término medio, rinden 1‑8 % de sapogenina total.

   

Hasta 1970 la diosgenina aislada del ñame de México fue la única fuente para la elaboración de contraceptivos esteroides. Con la nacionalización de la industria mexicana, se elevaron los precios. Ello hasta tal punto, que los fabricantes, para la obtención de corticosteroides recurrieron a la hecogenina, así como a otras fuentes de diosgenina y a la utilización de alcaloides, esteroídicos de especies de Solanum. También la síntesis total resulta económicamente aceptable y, en la actualidad, es muy utilizada. Recientemente la economía de la producción de esteroides ha cambiado de nuevo, debido a que China exporta, en la actualidad, grandes cantidades de diosgenina; es de alta calidad (aunque no sea comercialmente importante, está libre del 25 b‑isómero yamogenina) y de precio razonable. Tres de las muchas especies de Dioscorea encontradas en China y utilizadas comercialmente, se recogen en la Tabla 35. Sus tubérculos dan un rendimiento del 2 % de diosgenina, con un contenido medio de la misma para las principales áreas de producción (provincia de Yunnan y Sur de Río Yangtze) del 1%.

Tabla 35. Algunas sapogeninas esteroides y sus fuentes

Sapogenina

Especies

Localización

Diosgenina

Dioscorea sylvatica

Transvaal y Natal

D. mexicana y

México y América Central

D. composita

D. collettii, D. pathaica

China

y D. nipponica

D. foribunda

Guatemala y cultivada en India

D. deltoidea y D. prazeri

India

D. tokoro

Japón

Costus speciosus

India

América tropical; introducida en

Kallstroemia pubescens

el oeste de Brasil

Trillium spp.

América del Norte

Trigonella foenum-graecum

India, Egipto, Marruecos

Hecogenina

Agave sisalana

América subtropical y cultivada en

Kenia para obtención de sisal

y saponina

A. rigida

México

Hechtia texensis

América Central

Sarsapogenina

Yucca spp.

América Central

Smilax spp.

Sarmentogenina

Strophanthus spp.

Africa

Sisal. La hecogenina se obtiene comercialmente en forma de acetato con un rendimiento aproximado del 0,01 %, a partir de las hojas del sisal (Agave sisalana). En Africa Oriental, a partir del desecho de la hoja que se separa tras la obtención de la fibra (Fig. 116), se produce un «concentrado de sisal» que contiene hecogenina. De éste se separa el «zumo» y se deja fermentar durante 7 días. El poso producido contiene alrededor del 80 % de la hecogenina, originariamente presente en las hojas; para completar la hidrólisis del heterósido original se emplea vapor a una presión de 14 kg por cm2. Mediante filtrado y desecación se produce un concentrado que contiene alrededor del 12 % de hecogenina y cantidades variables de otras saponinas. Esta materia prima es expedida a los Laboratorios Glaxo de Gran Bretaña para proceder a la manufactura de cortisona (véase Pharm. J., 1966, 197, 33). La hecogenina se produce también en Israel.

Una prospección de 34 especies de Agave por Blunden y colaboradores en 1978 mostró que los extractos de la mayoría poseían sapogeninas esteroides. Previamente se había demostrado que ciertas' muestras comerciales de sapogeninas brutas de A. sisalana también contenían el dihidroxiesteroide rocogenina, a veces en cantidad apreciable; este compuesto parece ser un artefacto formado durante el proceso de elaboración y debe ser evitado. Recientemente se ha descrito un nuevo dihidroxi‑espirostano, la barbourgenina (Blunden, G. et al., J. Nat. Prod., 1986, 49, 687). Se han conseguido híbridos de Agave con un alto contenido en hecogenina y relativamente exentos de tigogenina, a la que suele ir unida.

Otro género de Agavaceae que ha sido sistemáticamente estudiado, respecto a la presencia de compuestos esteroides, es el Cordyline (véase Blunden et al., J. Nat. Prod., 1984, 47, 266, y referencias citadas) en el que se han detectado muchas sapogeninas entre ellas 1,3‑dihidroxisapogeninas.

Semillas de alholva. Es una especia cultivada en muchas partes del mundo, que procede de la Trigonella foenum‑graecum (Fam. Leguminosae). Las diversas muestras comerciales, varían según su origen geográfico (Fig. 117). Las semillas pueden ser irregularmente romboidales, oblongas o cuadradas en cuanto a su contorno y de color amarillo, verde oliva o pardo amari­llento a pardo oscuro. Las variedades de la India y de Marruecos se cotizan en el Mercado de Drogas de Londres. Las semillas de alholva tienen reciente interés farmacéutico por contener varias sapogeninas esteroides, especialmente diosgenina, que se halla en el aceite del embrión. Fazli y Hardman han investigado varias muestras comerciales de semillas, como posibles fuen­tes comerciales de diosgenina (véase referencia, Fig. 117) y comunican que los contenidos son del 0,8 a 2,2 %, referidos a materia seca. En una secuencia de investigaciones, Gupta, Jain y Thakur (ver Phytochemistry, 1986, 24, 2399) han aislado una serie de glucósidos de furostanol (anillo F abierto) que han sido denominados trigofoenósidos A‑G. Al igual que en las diosco­reas, el rendimiento de diosgenina se incrementa mediante fermentación de las semillas, previa a la hidrólisis ácida. Se ha descrito recientemente la preparación de un polvo acetónico que contiene un complejo enzimático hidrolizante de las saponinas (Elujoba, A. A., y Hardman, R., Fitoterapia, 1987, 58, 194). Aunque el rendimiento en diosgenina es inferior al de las dioscoreas, la alholva es una planta anual que también produce aceite fijo, mucílago, extractos aromáticos y forraje de elevado contenido proteínico como productos secundarios. Han sido identificados unos 39 componentes en la fracción volátil. Algunas de las variedades citadas por Hardman están siendo objeto de ensayo, respecto a su cultivo en el Reino Unido.

Especies de Solanum. Este amplio género (más de 1.000 esp.) está caracterizado por la producción de alcaloides de esteroídicos de C27 en muchas especies. Algunos de estos alcaloides son análogos nitrogenados de sepogeninas C27 (solasodina y diosgenina, por ejemplo; Fig. 115). Otra serie de compuestos de C27 contienen un nitrógeno terciario en un sistema cíclico conden­sado (por ejemplo solanidina; Fig. 112). Estos compuestos también pueden ser utilizados en la síntesis parcial de fármacos esteroides y son varias las compañías que han concedido una considerable atención a la producción comercial. Las especies explotadas son Solanum lacinia­tum (Fig. 118), S. khasianum (se ha producido una variedad similar, sin espinas) y S. aviculare; en Sudamérica se están realizando experiencias sobre la producción de S. marginatum. Zenk y colaboradores han investigado la presencia de solasodina en más de 250 esp. de Solanum. Los alcaloides esteroídicos de Solanaceae, han sido revisados por J. G. Roddick, 1986, Solanaceae: Biology and Systematics (ed. W. G. D'Arcy) New York, Columbia University Press.

Esteroles de la semilla de soja. La soja es la Glycine max (G._ soja) (Fam. Leguminosae) y se cultiva extensamente por sus semillas, ricas en aceite y en proteína. Las semillas también contienen cantidades apreciables de los fitosteroles estigmasterol y sitostérol. (Fig. 115). Aun­que no son sapogeninas, se incluyen aquí debido a que tienen suma utilidad en la semisíntesis de esteroides. Se obtienen como subproducto en la fabricación de jabones, siendo componentes del insaponificable del aceite fijo. El estigmasterol puro, con su cadena lateral insaturada, es susceptible de conversión química, que lleva a productos utilizables como bases de partida y que pueden sustituir a la diosgenina en este aspecto. Pero más recientemente, el sitosterol ‑cuya cadena lateral saturada no puede ser eliminada químicamente sin ruptura del anillo­ha resultado industrialmente útil a consecuencia del descubrimiento de una apropiada elimina­ción de la cadena por vía microbiológica. En la actualidad, ambos fitosteroles se someten a procesos con microorganismos. También en otros productos se encuentran fitosteroles simila­res, como en el aceite de semilla de algodón, en el denominado «Tall‑oil» (producto resultante de la industria de pulpa de madera) y la cera de la caña de azúcar.

Raíz de zarzaparrilla. La zarzaparrilla está constituida por las raíces desecadas y, a veces, también por rizomas, de especies del género Smilax (Fam. Liliaceae, para autores modernos Smilacaceae). La determinación del origen geográfico y botánico exacto de las numerosas variedades que se han importado desde hace mucho tiempo, constituye un problema que entraña cierta dificultad. (Ver Tabla 36 y Fig. 119).

Las plantas producen numerosas raíces de unos 3 m de longitud, unidas a un corto rizoma. Se cortan las raíces, pero dejando en el terreno la parte suficiente para que la planta prosiga su desarrollo. A veces, el rizoma se recolecta junto con las raíces. Después de desecarlo al sol se ata en haces y estos se reúnen en balas.

Tabla 36. Variedades de zarzaparrilla

Variedad y origen
geográfico

Sinónimos

Origen botánico

Mexicana (S. de México,

Veracruz o Gris

Smilax aristolochiaefolia

Guatemala, Honduras Británicas)

Hondureña (Guatemala,

Parda

Smilax regelii

Honduras Británicas, Honduras,

cultivada en Jamaica)

Ecuatoriana o peruana

Guayaquil

Smilax febrifuga

Centroamericana

Costa Rica o «Jamaicana»

Indeterminadas esp.

Continuar »