VIII. ALCALOIDES

Dentro de las sustancias naturales con interés terapéutico, sin lugar a dudas, los alcaloides constituyen un grupo de primer orden. Los alcaloides se caracterizan por su actividad y toxicidad. Su estructura moleculares compleja y su actividad farmacológica importante. Todas son sustancias orgánicas de naturaleza básica que se originan por la presencia de un N. amínico.

Estas sustancias, a pesar de ser estudiadas como grupo, no presentan homogeneidad desde el punto de vista químico, bioquímico o fisiológico.

Podemos definirlos como compuestos orgánicos que contienen uno o más átomos de N., generalmente en un anillo heterocíclico y con actividad farmacológica específica. Tienen en común que precipitan o reaccionan con ciertos reactivos que se denominan "reactivos generales de alcaloides". Una de las características de los alcaloides que es necesario destacar, como principios activos, es su actividad farmacológica a dosis débiles. Así por ejemplo, una disminución de la cantidad de alcaloide en un preparado farmacéutico va a disminuirla acción terapéutica; un ligero exceso va a ocasionar un cuadro de intoxicación. Es decir, que el techo o el umbral entre dosis terapéutica y el efecto tóxico es reducido. Por lo tanto, son sustancias que el Q.F. debe manejar con precaución y conocimiento de causa.

El primer alcaloide aislado fue la morfina a partir del polvo de opio. Esto ocurrió en los inicios del siglo XIX (1805), y se debe a un farmacéutico alemán de apellido Sertürner. Es importante por cuanto marca el inicio de la etapa científica de la fitoterapia. Pero esto no quiere decir que con anterioridad a esta fecha los alcaloides no fueron utilizados. Al contrario, desde tiempos remotos el hombre

ha utilizado alcaloides como pociones mágicas, medicamentos y venenos. Famosos son los ungüentos de las brujas de la Edad Media, compuestos por solanáceas tóxicas. En uno de los pasajes de Hamlet de Shakespeare, el espectro del Rey asesinado le cuenta a su hijo cómo fue envenenado por el tío del joven, mientras dormía la siesta, instilándole en la oreja zumo de beleño.

Sócrates, filósofo griego, prefirió morir antes de negar sus ideas y fue condenado a beber cicuta (planta con alcaloides).

Los indígenas de Colombia emplean los frutos y las hojas de Datura sanguinea para alcanzar efectos alucinógenos.

La miyaya (ochamico), Daturastramonium, fue una planta alucinógena, narcótica, muy importante entre los mapuches.

Al aislamiento de la morfina siguieron otros descubrimientos.

Pelletier y Caventou, farmacéuticos franceses, aíslan una serie de compuestos activos: emetina (1817); estricnina (1818); brucina (1819) quinina (1820); cinconina (1820); cafeína por Runge.

Podemos deducir con estos datos que un gran número de ellos fueron aislados durante el siglo pasado, pero no se lograron muchos progresos en ese siglo en la determinación de las respectivas estructuras. Empezaron a elucidarse en el presente siglo y algunos alcaloides guardaron su secreto hasta hace unos pocos años.

El término alcaloide fue introducido por el farmacéutico alemán Meissner en 1818, para designar a la mayoría de las sustancias básicas de origen natural.

La definición acepta que los alcaloides son sustancias nitrogenadas. Pero no todas las sustancias nitrogenadas son alcaloides.

Para clasificar a un compuesto como alcaloide es preciso tomar en cuenta sus propiedades químicas y farmacológicas.

Ejs. de alcaloides bien conocidos son la estricnina, la nicotina, la quinina, la morfina. Algunos autores han propuesto distinguir tres categorías de alcaloides.

-          Los alcaloides verdaderos. (I) (II)

-          Los protoalcaloides. (III) (IV)

-          Los pseudoalcaloides. (V)

Los alcaloides verdaderos tienen siempre un N. heterocíclico y biogenéticamente derivan de aminoácidos.

ALCALOIDES: ACCION

FARMACOLOGICA

ANALGESICO : MORFINA,
ANTIESPASMODICO  : PAPAVERINA,
: ATROPINA,
ANTIGOTOSO  : COLCHICINA,
ESTIMULANTE S.N.C.  : CAFEINA,
ANESTESICO LOCAL  : COCAINA,
RELAJADOR MUSCULAR  : D TUBOCURARINA,
ANTIARRITMICO  : QUINIDINA,
ESTIM. UTERINO  : CORNEZUELO,
ANTIHIPERTENSIVO  : RESERPINA,
ANTIMALARICO  : QUININA,
ANTIAMEBIANO  : EMETINA,
ANTITUSIVO  : NOSCAPINA.

Los protoalcaloides son aminas simples con N. extracíclico, provienen del metabolismo de aminoácidos.

Los pseudoalcaloides no provienen de aminoácidos, la mayoría deriva del metabolismo del isopreno.

La acción farmacológica de los alcaloides es sumamente amplia.

Nomenclatura. Todos llevan la terminación INA. Los alcaloides se pueden nombrar de acuerdo al vegetal del cual fueron aislados.

ATROPINA : Atropa belladona
PAPAVERINA : Papaver somniferum
COLAINA : Erythroxylon coca
- Acción fisiológica:
EMETINA : Efecto emético
MORFINA : Morfeo, sueño
Nombre del descubridor:
PELLETIERINA : Pelletier
NICOTINA : Nicot

Estado natural

Durante largo tiempo los alcaloides han sido considerados como productos del metabolismo vegetal, no obstante, algunos autores describen algunos alcaloides de procedencia animal. A menudo se trata de productos formados a partir de los vegetales ingeridos.

Hasta la fecha se conocen más de 4.000 alcaloides y se estima que están presentes solamente en un 10 -15 % de todas las plantas vasculares conocidas.

Los alcaloides son abundantes en ciertas Dicotiledóneas y en un reducido número de plantas: Papaveráceas, Papilionáceas, Rubiáceas, Solanáceas.

Se han aislado alcaloides de raíces, semillas, hojas y cortezas de unas cuarenta plantas pertenecientes a estas familias. De ellas, la familia de las Papaveráceas muestra el hecho no común de que todas sus especies contienen alcaloides. Por lo general, las familias botánicas exhiben un comportamiento intermedio, ya que la mayoría de las especies de un género o géneros afines pueden o no contener alcaloides.

Es generalmente cierto que un género dado o géneros afines de plantas producen los mismos alcaloides o bases estructuralmente relacionados, como por ejemplo, siete diferentes géneros de Solanáceas contienen hiosciamina.

Repartición de los alcaloides

En las plantas no se encuentra un solo alcaloide; en general existe una mezcla de alcaloides más o menos relacionados, predominando uno de ellos.

REPARTICION DE LOS ALCALOIDES
SEMILLAS CAFE,COLCHICO,CACAO, N. DE KOLA,
NUEZ VOMICA.
FRUTAS PIMIENTA CICUTA.
HOJAS COCA, BELLADONA, JABORANDI, TE,
MATE, TABACO.
RAICES IPECA, RAUWOLFIA, ACONITO.
CORTEZAS QUINAS.
RIZOMAS HIDRASTIS.
LATEX OPIO.

 

No se encuentran al estado libre, a menudo están combinados con los ácidos orgánicos (ác. cítrico, acético, málico) o a los taninos.

El contenido es muy variable, generalmente comprendido entre p.p.p.m (mg.Kg), como es el casó del Catharanthus roseus,10% o más en el opio.

Rol de los alcaloides en el vegetal

Las funciones de los alcaloides en las plantas no han sido aún precisadas y están sujetas a especulación. Consistirían, entre otras:

-          en servir de reserva para la síntesis de proteínas

-          de materiales de protección contra ataques de insectos u otros animales herbívoros.

-          de estimulantes o reguladores de crecimiento o metabolismo interno o de reproducción.

-          de agentes finales de desintoxicación por transformaciones simples de otras sustancias cuya acumulación puede resultar nociva para la planta. En algunos casos, se los ha considerado como productos de desecho o finales de metabolismo, idea no compartida, ya que no son productos estáticos en el organismo sino que experimentan transformaciones continuas. Además, es factible suponer que no todos los alcaloides desempeñan funciones similares en las plantas que los contienen y que éstas pueden variar de un caso a otro.

Cabe destacar que aproximadamente el 80% de las plantas no producen alcaloides, por lo que tampoco puede suponerse que este tipo de producto natural sea vital para los organismos naturales.

En resumen, el papel que desempeñan en los vegetales es todavía objeto de especulaciones y teorías en la mayoría de los casos sin confirmación.

Biosíntesis. No existe un proceso biogenético general. Los alcaloides se forman principalmente de diversos aminoácidos: el triptófano, precursor del anillo del indol; la ornitina, precursor del núcleo pirrolidina (tabaco).

Química. La estructura química de los alcaloides es extremadamente variada. El solo punto común es la presencia de un N, que contiene a la molécula carácter básico más o menos pronunciada.

Este N puede encontrarse bajo la forma de amina primaria, secundaria, terciaria o como compuesto de amonio cuaternario.

Puede ser extracíclico o intracíclico, que es lo más frecuente.

Los alcaloides a menudo son sólidos, cristalizables a veces coloreados, la mayoría de las veces dotados de poder rotatorio.

Los alcaloides no oxigenados son volátiles, arrastrables por el vapor de agua (nicotina).

Bajo la forma de bases son solubles en los solventes orgánicos no polares (éter etílico, cloroformo, benceno, etc.)

- Solubles en los solventes orgánicos polares: Alcohol.

- Insolubles en agua.

Los alcaloides con los ácidos forman sales semejantes a los amonios cuaternarios.

Las propiedades de solubilidad de las sales son diferentes a las que presentan las bases.

Las sales de alcaloides son insolubles en los S.O. no polares y solubles en el agua.

Las sales de alcaloides por acción de los álcalis precipitan el alcaloide al estado de base.

En estas propiedades de solubilidad de la base y de la sal alcaloídea se basa la identificación y valoración de los mismos.

Investigación de alcaloides

Una técnica de investigación de alcaloides debe ser rápida y sencilla, reproducible y que pueda llevarse a la práctica con una pequeña cantidad de muestra. Estos métodos se llevan a cabo después de una extracción previa.

 

Propiedades de solubilidad de los

alcaloides

Bases alcaloídeas

- Generalmente insolubles en agua

- Solubles en solventes orgánicos poco polares: éter, cloroformo

- Con los ácidos forman sales.

- Bases solubles en agua: colchicina, efedrina.

Sales de alcaloides

 - Solubles en agua

- Insolubles en solventes orgánicos poco polares

- Son desalojadas de sus combinaciones por los álcalis.

- Sales poco solubles en agua: berberina

- Sales de alcaloides de Rauwolfia son solubles CHCI3

Tratamiento residuo alcaloídeo

Residuo + CIH 1 % --> Sol. acuosa ácida (sales).

Repartir en vidrios de reloj: Adicionar S.R. Dragendorff, Bouchardat, Mayer (pp. coloreados).

Estas reacciones se fundamentan en la propiedad que tienen los alcaloides de combinarse con los metales pesados Bi, Hg o con el yodo. En la práctica se utilizan: Sol. de yodo yodurado: Reactivo de Bouchardat (pp. pardo); Sol. de yoduro doble de bismuto y potasio. Reactivo de Dragendorff (pp. rojo anaranjado).

Todos los alcaloides precipitan con sales de platino, tricloruro de oro, ác. pícrico, taninos.

La especificidad de estos reactivos no es absoluta, otras sustancias pueden dar falsos positivos, por ej.: con el Reactivo de Dragendorff.

Otros reactivos dan reacciones coloreadas, características para un grupo de alcaloides: El p. dimetil amino benzaldehído para los alcaloides del cornezuelo del centeno; La reacción de Vitali, para los alcaloides tropánicos.

Extracción de alcaloides

Las materias vegetales contienen generalmente cantidades apreciables de grasas, terpenos, ceras y otras sustancias lipófilas que molestan los procesos extractivos, especialmente por la formación de emulsiones. En consecuencia será útil proceder a desgrasar primeramente el polvo con un solvente como el hexano o el éter de petróleo. Es difícil que estos solventes arrastren en medio neutro, todo o parte de los alcaloides.

Existen dos grandes métodos: la extracción en medio alcalino (por un solvente) y la extracción en medio ácido (por el agua o por una solución alcohólica o hidroalcohólica).

Reacciones particulares de coloración
 -   Acido nítrico concentr. Brucina--> rojo
 -   Formalina Sulfúrica
(Reactivo de Marquis) Morfina--> púrpura
 -   P. dimetilaminobenzal-
dehído--> Acido Sulfúrico
(Reactivo de Wasicky): alcaloides indólicos--->
azul violáceo
 -   R. sulfovanádico
(Reactivo de Mandelin): Estricnina---> violeta

A. Extracción con un solvente en medio

alcalino

La droga pulverizada se mezcla con una solución acuosa alcalina que desplaza a los alcaloides de sus combinaciones salinas, las bases liberadas se solubilizan en un solvente orgánico.

El agente de alcalinización es a menudo el amoníaco. Si los alcaloides a extraer presentan una función frágil, por ejemplo una función éster, el amoníaco puede ser reemplazado por carbonatos alcalinos. En ciertos casos particulares la cal y la soda pueden utilizarse, por ej.: para liberar a los alcaloides de sus combinaciones tánicas. Conviene hacer notar que los compuestos que presentan una función fenol pasan a formar fenatos hidrosolubles, es una posibilidad interesante para aislarlos del total de los alcaloides.

a) El solvente orgánico puede ser un solvente clorado, el benceno, éter etílico. En la industria extractiva en la elección del solvente priman criterios de toxicidad, precio de venta, punto de ebullición, inflamabilidad. La extracción puede efectuarse por simple contacto o en un aparato tipo Soxhlet.

b) El solvente orgánico que contiene los alcaloides bases se separa y, si es necesario, se concentra por destilación a presión reducida. Luego se agita varias veces con una solución acuosa ácida. Los alcaloides se solubilizan como sales en la fase acuosa, mientras que los pigmentos, esteroles y otras impurezas quedan en solución en la fase orgánica.

Los ácidos utilizados son variables: ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, pero siempre en soluciones diluidas (2 – 5 %).

c) Las soluciones acuosas de sales alcaloides, reunidas y lavadas por un solvente apolar, se alcalinizan con una base en presencia de un solvente no miscible. La extracción de la fase acuosa es seguida hasta que todos los alcaloides pasen a la fase orgánica (lo que puede verificarse aisladamente por la nega-tividad de la reacción de Mayer en la fase acuosa). Esta etapa de purificación puede llevarse a cabo según el volumen, con la ayuda de un embudo de decantación, etc.

d) El solvente orgánico que contiene los alcaloides bases se decanta y elimina las trazas de agua por deshidratación con una sal anhidra sulfato de sodio y evaporado al vacío. Se obtiene un residuo de alcaloides totales.

B. Extracción en medio ácido

Se pueden presentar dos casos:

- En el primer caso, la droga pulverizada se extrae con agua acidificada.

- En el segundo caso se trata con una solución alcohólica o hidroalcohólica ácida (ácido tártrico por ej.). En este caso, la solución extractiva se concentra por destilación al vacío para eliminar el alcohol.

En los dos casos se obtiene una solución acuosa de alcaloides sales que puede ser tratada con un álcali.

Existen técnicas particulares para extraer los alcaloides volátiles (destilación en corriente de vapor de agua: esparteína); para los alcaloides cuya basicidad es débil y que son demasiado solubles en el agua al estado de bases (colchicina).

Para identificar los alcaloides son útiles las técnicas cromatográficas y de electroforesis.

Se utilizan las tinturas o los extractos alcohólicos.

Como reveladores se emplea generalmente el R. de Dragendorff. La identificación se hace en presencia de sustancias testigos.

Valoración. Dosaje ponderal consiste en pesar el residuo de alcaloides totales. Esta técnica sólo es válida para drogas que tienen un contenido importante en alcaloides.

Dosaje volumétrico. El residuo de alcaloides totales es neutralizado con un ácido de normalidad conocida (CIH o SO4H2O.1N o 0.01 N).

Valoración indirecta. Se trata el residuo de alcaloides totales con una cantidad conocida y en exceso de ácido. El exceso de ácido se titula con una base de la misma normalidad.

Ciertos alcaloides pueden dar reacciones coloreadas más o menos específicas que pueden ser evaluadas al espectrofotómetro.

Ref. Paris, M., Hurabielle M. Matiére médical, 264

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