4

síntesis proteica, herencia y desarrollo celular

 

El núcleo celular

Estructura de los ácidos nucleicos

Estructura del DNA /Estructura del RNA

El codigo genetico

La síntesis proteica

El RNA mensajero /Ribosomas/ El RNA de transferencia /Síntesis de las proteínas/ Secreción proteica/ El aparato de Golgi

Regulación de la síntesis proteica

Posibles sitios de Regulación /Inducción y represión

Desarrollo celular

Replicación del DNA /División celular/ Diferenciación celular

Mutación

Virus

Cáncer

Una de las realizaciones más sobresalientes de la biología en el siglo XX es la explicación de la base química de la herencia y su relación con la síntesis proteica. Que un organismo sea un hombre o un ratón, tenga los ojos azules o negros, piel oscura o clara, es algo que depende del tipo de información hereditaria transmitida por los padres a sus hijos. La transmisión de las características hereditarias de célula a célula y de padres a hijos depende de moléculas que contienen información codificada, incorporada a su estructura molecular. Se trata de las moléculas gigantes del ácido desoxirribonucleico (DNA) localizadas en el núcleo celular. Esta información codificada la utiliza la célula para sintetizar proteínas, tanto estruc­turales como enzimáticas. En el Capítulo 3 describimos la importancia de las enzimas en la catalización de gran variedad de reacciones químicas que ocurren en las células. La composición enzimática total de una célula determina su actividad metabólica, la cual a su vez determina la composición química y actividad funcional. La información hereditaria sale del DNA para convertirse indirectamente, en estructura y función celular mediante la síntesis proteica.

Una sola molécula de DNA puede llevar la información requerida para la síntesis de muchas moléculas proteicas diferentes. Esta información puede dividirse en unidades separadas, conocidas como genes. La mayoría de los genes contienen la información correspondiente a una sola proteína, pero algunos llevan la información que se utiliza en la regulación de la actividad de otros genes o en la síntesis de moléculas de ácido ribonucleico (RNA), necesarios para la unión de moléculas proteicas. Se ha calculado que el DNA total de una célula humana lleva la información correspondiente a 2 ó 3 millones de genes.

Como ejemplo de la expresión de la información genética, considérese el color de los ojos en el hombre. El color se debe a la presencia de determinadas clases de moléculas (pigmentos) dentro de las células del ojo. Para sintetizar estos pigmentos se requiere una secuencia de reacciones mediadas enzimáticamente. Los genes que determinan el color de los ojos, controlan la síntesis de enzimas específicas en esta vía. El tipo de pigmentos sintetizado depende del tipo de enzimas, que a su vez depende del tipo de genes. Así, los genes para el color de los ojos no contienen información acerca de la estructura química de los pigmentos oculares mismos, sino la infor­mación requerida para sintetizar las enzimas que intervienen en la formación del pigmento del ojo.

Aunque las moléculas de DNA contienen la información necesaria para la síntesis de proteínas específicas, la molé­cula de DNA no participa directamente en la elaboración de una molécula proteica. Las moléculas de DNA de una célula están localizadas en el núcleo, mientras la mayor parte de la síntesis proteica ocurre en el citoplasma. El paso de la información de las moléculas del DNA nuclear hasta el sitio de la síntesis proteica, en el citoplasma, se efectúa mediante moléculas de RNA las cuales se forman en la superficie de las moléculas del DNA. La estructura de la molécula del DNA determina la estructura de subunidades moleculares del RNA, y mediante este proceso se lleva la información del DNA al RNA. Las moléculas del RNA son mucho más pequeñas que las del DNA y cada molécula de RNA lleva la información correspondiente a un gen (o máximo, a algunos genes), hacia el interior del citoplasma, donde ocurre finalmente el ensam­blaje. En la Figura 4-1 se observa la vía general por la cual la información almacenada en el DNA logra influir en el metabo­lismo de una célula gracias al proceso de la síntesis proteica.

Con esta orientación general podemos examinar ahora los mecanismos sutiles mediante los cuales utiliza la célula la información codificada que se le ha confiado a la estructura del DNA, para elaborar una proteína a partir de aminoácidos individuales.

El núcleo celular

La estructura del núcleo celular como la reveló el microscopio electrónico, aparece en la Figura 4-2, donde inmediatamente se advierte que el núcleo no tiene la gran variedad de organelos que se encuentran en el citoplasma. El único aspecto estructural prominente lo constituye una región filiforme, de forma irregular, densamente coloreada, conocida como nucléolo (núcleo pequeño). El resto del núcleo parece constar de gránulos de densidad variada.

El análisis químico de núcleos aislados indica que prácticamente todo el DNA celular está localizado en el núcleo; sin embargo, una cantidad pequeña se halla asociada con los mitocondrios del citoplasma. El DNA es una molécula larga, filiforme, de un diámetro aproximado de 20° Å. Estas moléculas forman una red laxa de filamentos delgados que dan la apariencia granular al contenido del núcleo. Algunas partes de la cadena del DNA están moderadamente enrolladas dando así lugar a zonas de densidad variable en el núcleo. Esta descripción se aplica al núcleo cuando la célula no está dividiéndose. Cuando esto está ocurriendo, la red laxa de filamentos del DNA se enrosca y se condensa para formar cuerpos cortos de forma de bastón. Por tener estas estructu­ras cierta afinidad con los colorantes utilizados para hacer visibles las estructuras celulares en el microscopio de luz, se las denominó cromosomas (cuerpos coloreados).

Figura 4-1
Las relaciones entre el metabolismo, síntesis de las enzimas proteicas y la transferencia de la información requerida para la síntesis proteica, desde las moléculas de DNA del núcleo hasta el sitio de la síntesis proteica, en el citoplasma, por parte de las moléculas del RNA.

Además del DNA, el núcleo contiene aproximadamente el 10 por ciento del RNA celular total, la mayor parte del cual está asociada con el nucléolo. Según ciertos estudios bioquímicos, el RNA se sintetiza en el núcleo y pasa al citoplasma. El nucléolo parece ser el sitio en el cual se sintetizan tipos especiales de moléculas de RNA.

Rodeando el núcleo hay una membrana nuclear doble, la cual está atravesada a intervalos por estructuras que tienen la forma de poros, de un diámetro aproximado de 500 Å. Estos poros no deben confundirse con los poros de la membrana celular, de los cuales se cree que tienen solamente de 7 a 8 Á de diámetro. Las diferencias de composición nuclear y citoplasmática de diversas moléculas de bajo peso molecular indican que la membrana nuclear, lo mismo que otras mem­branas, actúa como barrera selectiva respecto de la entrada y salida de ciertos tipos de moléculas.

Estructuras de los ácidos  nucleicos

Estructura del DNA

Las moléculas del DNA son las mayores de la célula. Por ser molécula proteica, la del DNA consta de una secuencia de subunidades moleculares unidas entre sí para formar largas cadenas. Una sola célula puede contener cierto número de moléculas de DNA, de diferentes longitudes y, por lo tanto, de diferentes pesos moleculares. Se ha descubierto que los pesos moleculares de las moléculas aisladas del DNA se ubican dentro de un rango de un millón a varios miles de millones. (Las moléculas del DNA son pues de 10 a 100.000 veces más grandes que la mayoría de las proteínas.)

Las subunidades químicas de los ácidos nucleicos se denominan nucleótidos. Cada nucleótido consta de 3 compo­nentes: fosfato, un azúcar y una molécula orgánica de forma anular, conocida como base, la cual contiene varios átomos de nitrógeno (Figura 4-3). Los nucleótidos del DNA contienen

el azúcar desoxirribosa, de donde el nombre de ácido desoxirribonucleico. Una cualquiera de cuatro bases diferentes puede unirse al azúcar para formar la unidad nucleótida. De acuerdo a su estructura, las cuatro bases pueden dividirse en 2 clases: las bases púricas, adenina (A) y guanina (G), que tienen dos anillos, y las bases pirimldicas, citosina (C) y timina (T), que tienen solamente un anillo. Los nucleótidos se unen para formar las largas cadenas que constituyen la molécula del DNA. El enlace que mantiene juntos a dos nucleótidos adyacentes, ocurre entre el grupo fosfato de un nucleótido y el azúcar del siguiente (Figura 4-4), el cual patrón produce una cadena repetida de azúcar -fosfato a lo largo de la molécula del DNA. Unida a cada azúcar está una base localizada al lado de la cadena de azúcar -fosfato. Esta organización general es similar a la estructura proteica, en la cual los grupos R de los aminoácidos se proyectan al lado de la cadena peptídica (Figura 1-19).

En 1953, James D. Watson y Francis H.C. Crick propusie­ron un modelo para la estructura tridimensional de la molécula del DNA, el cual ha conducido al conocimiento actual de la forma en que se codifica la información genética en la molécula del DNA y se traduce finalmente en síntesis proteica. Por este trabajo, Watson y Crick recibieron el Premio Nóbel en 1962. Descubrieron que una molécula de DNA consta no de una, sino de dos cadenas de nucleótidos, las cuales están enrolladas entre sí formando una doble hélice (Figura 4-5). Se encontró que es igual el número total de bases de purina y pirimidina, en el DNA; que son iguales las cantidades de purina adenina y de pirimidina timina, y asimismo las cantidades de purina guanina y pirimidina citosina. Según estos

datos, una base de purina se aparea con una base pirimldica y más específicamente, la adenina se aparea con la timina, y la guanina con la citosina. Tal apareamiento entre las bases de purina y pirimidina produce una unidad de un diámetro aproximado de 11 Á que resulta ser la distancia que separa las dos cadenas de azúcarfosfato en la doble hélice del DNA. Watson y Crick conceptuaron que estos pares de purinapirimidina, A-T y G-C, forman puentes entre las dos cadenas azúcar-fosfato.

La configuración helicoidal de la molécula del DNA está formada por enlaces de hidrógeno entre las unidades repetidas de nucleótidos. Opinaban además Watson y Crick que la secuencia de bases a lo largo de la molécula del DNA podría suministrar el mecanismo para almacenar la información ge­nética codificada. El apareamiento específico entre A y T y entre G y C tiene implicaciones importantes tanto respecto de la replicación de las moléculas de DNA como del mecanismo por el cual se transfiere la información desde el DNA hasta el RNA durante la síntesis proteica.

Estructura del RNA

La estructura del RNA es similar en muchos aspectos a la del DNA. Las subunidades repetidas del RNA están formadas por nucleótidos compuestos de fosfato, azúcar y base, pero el azúcar en los nucleótidos es la ribosa y no la desoxirribosa, de donde viene el nombre de ácido ribonucleico. Los nucleótidos tanto del DNA como del RNA contienen bases de adenina, guanina y citosina. La cuarta base es diferente. En el DNA, la base pirimidica es la timina; en el RNA, la base pirimídica es el uracilo (U). En la Figura 4‑6 puede verse una comparación de la composición de nucleótidos del DNA y el RNA

Como el DNA, el RNA consta de una cadena de nucleóti­dos conectados por uniones fosfato‑azúcar, pero tiene, a diferencia del DNA, solamente una cadena simple de nucleó­tidos y no una cadena doble. Así, en el RNA no hay igualdad entre G y C en la misma cadena simple, cuando ésta se embargo, algunos apareamientos de las bases, entre A y U y entre G y C en la misma cadena simple cuando ésta se repliega sobre sí misma, de tal manera que algunas partes de la molécula del RNA tienen una estructura helicoidal doble (Figura 4-7). Como veremos, el RNA desempeña varias funciones diferentes durante la síntesis proteica. A esas diferentes funciones corresponden varias clases de moléculas de RNA, cuyo peso molecular varía de 25.000 a varios millones.

En resumen, el RNA aunque similar al DNA, se diferencia de éste en los siguientes aspectos importantes: es una molécula de cadena simple y no doble; tiene una composición ligeramente diferente de azúcar y bases; y las diferentes clases de moléculas del RNA desempeñan diversas funciones en la célula. Además, las moléculas del RNA se sintetizan y degradan continuamente, de tal manera que determinada molécula de RNA existe tan sólo por un período relativamente corto de tiempo antes de ser destruida y reemplazada por otra de síntesis reciente. La molécula del DNA es por el contrario muy resistente a la degradación metabólica y su síntesis no ocurre antes de la división celular, momento en que hace pasar la copia de sí misma a la célula recién formada.

El código genético

En 1943, se presentó la primera evidencia experimental que demostró de manera concluyente que el DNA (más bien que las proteínas o cualquier otra sustancia) es la molécula que transmite la información genética de célula a célula. Según la estructura del DNA, esta información debe codificarse en términos de secuencia lineal de las 4 bases a lo largo de la cadena del DNA, o sea, la secuencia de las bases debe determinar, de algún modo, la secuencia de los aminoácidos en las proteínas. Puesto que en las proteínas hay 20 aminoá­cidos diferentes mientras en el DNA hay sólo cuatro bases diferentes, una sola base no puede constituir la clave para un solo aminoácido. El problema principal del análisis del código genético llegó a ser así el de determinar la secuencia específica de bases del DNA, correspondiente a un aminoácido específico, en una proteína. En 1961 se descifraron los primeros términos del lenguaje genético, y desde entonces se ha determinado la mayoría de las demás.

El lenguaje genético guarda en principio mucha similitud con un lenguaje escrito, como el castellano, el cual consta de un conjunto de símbolos que forman las letras de un alfabeto. La disposición de las letras en secuencias específicas forma determinadas palabras, y la organización de éstas en secuencias lineales constituye las frases. Las 28 letras del idioma castellano pueden agruparse en secuencias para formar palabras cuya dimensión varía, desde las de una sola letra como a y o hasta las de longitud considerable como polianticonstitucionalismo. Las palabras pueden luego ensamblarse en frases de amplitud igualmente variable. A diferencia del castellano, el lenguaje genético contiene solamente cuatro letras que corresponden a las cuatro bases A, G, C y T. Los términos del lenguaje genético constituyen las secuencias de las bases, las cuales son a su vez las palabras para los ácidos específicos. En el lenguaje genético, cada palabra tiene solamente tres letras, es decir, consta de una secuencia de tres bases. La dimensión de las palabras es por lo tanto constante en lugar de ser variable. Tales palabras del código de tres letras están distribuidas en una secuencia específica, en el DNA, y dicha secuencia específica la de los aminoácidos, en una sola molécula proteica. La secuencia total de bases que especifican la secuencia de los aminoácidos en una sola cadena proteica forma el gen correspondiente a esa proteína específica. Así pues, un gen equivale a una frase en castellano. La colección total de genes de una sola célula equivale a un libro compuesto de muchas frases.

La palabra clave (secuencia de tres bases) para un solo aminoácido se denomina codón, y la secuencia de codones, dentro de un gen, determina por lo tanto la secuencia de aminoácidos de una proteína. Siendo 20 los aminoácidos diferentes, el código genético debe tener por lo menos 20 codones diferentes. ¿Cómo pueden disponerse las cuatro letras del alfabeto DNA, A, G, C y T para formar por lo menos 20 palabras diferentes o codones? Si cada codón fuera una palabra de dos letras (secuencia de dos bases), tan sólo podrían formarse 4 x 4 = 16 palabras diferentes (Tabla 4-1). Sin embargo, dado que cada codón es una palabra de tres letras, se puede formar un total de 4 x 4 x 4 = 64 palabras claves diferentes (Tabla 4-1). Con un total de 64 posibles palabras claves en el lenguaje genético surge un nuevo problema. Puesto que hay sólo 20 aminoácidos diferentes, ¿cuál es el significado de las 44 palabras restantes?

Podrían ser palabras carentes de sentido que no correspondieran a aminoácido alguno. Así, en castellano las palabras de tres letras sol, son, los, especifican determinadas cosas, pero las mismas cuatro letras pueden formar asimismo "palabras" de tres letras carentes de sentido, tales como osl, sno, slo. Cuando apenas se empezaba a descifrar el código genético, parecía como si muchas de las combinaciones de tres letras carecieran realmente de sentido, pero a medida que se avanza se descubre que entre las 64 posibles palabras claves hay, si acaso, unas pocas que carezcan de sentido. Según la evidencia actual, varios codones diferentes pueden especificar el mismo aminoácido. Así, los codones CGA, C:G13, CGT y CGC especifican todos el mismo aminoácido alanina. La misma situación se encuentra en castellano, donde varias palabras diferentes pueden usarse para especificar el mismo objeto, tales como casa, hogar , residencia, mansión. Los códigos en los cuales varias palabras claves diferentes describen el mismo objeto, se llaman códigos degenerados. El código genético no tiene un conjunto único de palabras claves y es por consiguiente degenerado. Posteriormente consideraremos algunas de las implicaciones de un código genético degenerado cuando tratemos de la mutación genética.

Aunque la mayoría de los 64 codones actualmente parece especificar aminoácidos particulares, unos cuantos codones

Código simple  (4 palabras)

Código doble  (16 palabras)

Código triple   (64 palabras)

AAA

AAG

AAC

AAT

AGA

AGG

AGC

AGT

ACA

ACG

ACC

ACT

ATA

ATG

ATC

ATT

GAA

GAG

GAC

GAT

GGA

GGG

GGC

GGT

A

AA

AG

AC

AT

GCA

GCG

GCC

GCT

G

GA

GG

GC

GT

GTA

GTG

GTC

GTT

C

CA

CG

CC

CT

CAA

CAG

CAC

CAT

T

TA

TG

TC

TT

CGA

CGG

CGC

CGT

CCA

CCG

CCC

CCT

CTA

CTG

CTC

CTT

TAA

TAG

TAC

TAT

TGA

TGG

TGC

TGT

TCA

TCG

TCC

TCT

TTA

TTG

TTC

TTT

llevan un tipo diferente de información. Una sola molécula de DNA contiene cierto número de genes que especifican algunas proteínas diferentes, pero la molécula consta de una secuencia continua e ininterrumpida de las cuatro bases diferentes. ¿Cómo establece una célula dónde empieza y dónde termina tal o cual gen? Parece que algunos codones hacen de signos de puntuación en el mensaje genético, señalando los comienzos y terminaciones de los genes.

La síntesis proteica

EI RNA mensajero

Aunque las moléculas del DNA se encuentran en el núcleo celular, casi toda la síntesis proteica sucede en el citoplasma. La información codificada es transferida desde el DNA hasta los sitios de síntesis proteica, en el citoplasma, mediante moléculas de RNA, conocidas como RNA mensajeros (mRNA), cuya síntesis se produce en la superficie del DNA, donde la secuencia de nucleótidos del DNA determina la secuencia de nucleótidos en el mRNA.

Así como las proteínas se forman de aminoácidos individuales, los ácidos nucleicos se forman de nucleótidos indi­viduales. Los nucleótidos son sintetizados por una serie de reacciones mediadas enzimáticamente. Para la síntesis del azúcar y las diferentes bases se siguen vías bioquímicas separadas; posteriormente se reúnen dichos elementos trifosfatos de nucleótidos. Ya encontramos un tipo de trifosfato de nucleótido, a saber, la molécula portadora de energía adenosín trifosfato (ATP), el cual consta de la base adenina, el azúcar ribosa y los tres grupos de fosfato. Además de ser pues un portador de energía comprometido en muchas reacciones de la célula, el ATP es también uno de los bloques de nucleótidos estructurales utilizados en la síntesis del RNA, siendo los otros el GTP, CTP y UTP. Estos nucleótidos son sintetizados generalmente por la transferencia de energía del ATP a las formas difosfato de los nucleótidos, en reacciones del tipo general

Hay por tanto en la célula una acumulación general de trifosfatos de nucleótidos que constituyen los bloques estructurales para la síntesis del RNA. ¿Cómo se ensamblan estos nucleó­tidos libres en una secuencia lineal, de tal manera que la molécula del RNA contenga parte de la información codificada que está presente en el DNA? Recuérdese que en el DNA se unen dos cadenas de nucleótidos por apareamiento de bases, de tal manera que la base adenina (A) se aparea con la base timina (T), y la base guanina (G) con la base citosina (C). Durante la síntesis del mRNA, se rompen los enlaces entre estos pares en el DNA, y las dos cadenas se desenrollan parcialmente y se separan. Se forman luego enlaces entre las bases de los trifosfatos de nucleótidos libres y las bases de una de las cadenas separadas, del DNA. Actúa pues el DNA como molde, o plantilla, para ordenar las secuencias de las bases del RNA: la base adenina de los pares libres de nucleótidos con la base timina del DNA, y la base uracilo de los pares libres de nucleótidos con la base adenina del DNA. De manera similar, los pares libres del nucleótido C, se aparean con el G del DNA y los pares libres del nucleótido G, con el C del DNA, siendo el resultado una secuencia de bases en el RNA que es fiel imagen de la secuencia de bases del DNA. Si, por tanto, el codón DNA contiene la secuencia de bases C-G-T, la secuencia correspondiente de codones en el RNA mensajero será G-C-A.

Una vez que los trifosfatos de nucleótidos libres apropiados se han apareado con las bases correspondientes del DNA, se unen los nucleótidos uno con otro, mediante la enzima RNA -polimerasa, la cual hace que el pirofosfato (P-P) se separe del trifosfato de nucleótidos en el proceso de unión de un nucleótido con el siguiente, para formar el esqueleto azúcar-fosfato del mRNA (Figura 4-8). Esta enzima es activa solamente en presencia del DNA, en cuya ausencia no une los trifosfatos de nucleótidos libres (en lo que sería una secuencia aleatoria). Parece que la enzima se mueve a lo largo de la cadena de DNA, uniendo cada vez un nucleótido a la cadena creciente de mRNA.

Puesto que el DNA contiene dos cadenas de nucleótidos, cada una de las cuales es fiel imagen de la otra, mientras el mRNA consta solamente de una cadena de nucleótidos, ¿se forman dos moléculas de mRNA, correspondientes a las dos cadenas del DNA? La evidencia actual indica que no se utiliza sino una sola cadena de DNA para formar una sola cadena de espejo, de mRNA, La síntesis se inicia en uno de los dos ramales del DNA en que se hallan expuestos racimos de pirimidinnucleótidos; parece actuar como código que especifica el punto en que empieza la síntesis del mRNA.

La formación del mRNA no implica la elaboración de una imagen de espejo de la molécula total del DNA. Solamente las partes seleccionadas de la molécula dei DNA, son copiadas en un momento dado; la parte copiada por el mRNA contiene la información genética de un solo gen o de un número reducido de genes, en secuencia, porque solamente se desenrolla la parte de la doble hélice del DNA, que corresponde a la región donde ha de sintetizarse el mRNA. Posteriormente trataremos de algunos de los mecanismos que controlan la iniciación de la síntesis del mRNA, y la forma en que sólo ciertos genes del DNA dirigen en un momento dado, la sínte­sis proteica, mientras otros permanecen inactivos.

En resumen, la síntesis del mRNA en la superficie del DNA lleva a la formación de una molécula que tiene una secuencia lineal de bases que es fiel imagen de la secuencia de las bases del DNA. Dado que una secuencia de tres bases, en el DNA, forma un codón para un aminoácido, la correspondiente imagen de espejo de la secuencia de tres bases del RNA, forma también un codón para un solo aminoácido específico; por ejemplo el codón C-G-T del DNA se convierte en el codón G-C-A del RNA. En tal caso ocurre una transferencia de uno a uno, de la información del DNA al mRNA.

Ribosomas

Una vez que se ha sintetizado una molécula de mRNA sobre una molécula de DNA, ésta abandona el núcleo, posiblemente a través de los poros de la membrana nuclear, y entra al citoplasma. Allí el mRNA se une a ciertas partículas pequeñas conocidas como ribosomas (porque se ha encontrado que tienen ácido ribonucleico), los cuales son los sitios donde ocurre el proceso físico de formación de las proteínas. En la Figura 4-9 pueden verse las partículas ribosomáticas diseminadas en el citoplasma de la célula. Algunos ribosomas están unidos a la superficie de las membranas, mientras otros están libres en el citoplasma. Las membranas a las cuales adhieren los ribosomas, forman una red de láminas interconectadas dentro del citoplasma y se las conoce colectivamente como retículo endoplásmico. Vistas al microscopio electrónico, los cortes finos transversales de estas membranas tienen el aspecto de túbulos largos o sacos achatados. Su estructura tridimensional real, es sin embargo, la de una red laxa interconectada de membranas plegadas (Figura 4-10). Hay dos tipos de retículo endoplásmico: el retículo endoplásmico granular o rugoso, que tiene ribosomas adheridos a su superficie, y el retículo endoplásmico agranular o liso, que no tiene ribosomas en su superficie. Ambos tipos pueden verse en la Figura 4-9. Con base en las observaciones de algunos tipos diferentes de células que tienen diversas capacidades de síntesis proteica, pueden hacerse las siguientes afirmaciones generales acerca de la distribución de los ribosomas en una célula: (1) Las células que sintetizan gran cantidad de proteínas, tienen numerosos ribosomas, mientras son relativamente pocos los de las células que sintetizan poca cantidad. (2) Las células que sintetizan proteínas que eventualmente han de ser secretadas de la célula tienen la mayoría de sus ribosomas adheridos a las membranas del retículo endoplásmico. (3) Las células de rápido crecimiento que sintetizan gran cantidad de proteínas destinadas al funcionamiento interno de la célula más bien que a la exportación, tienen gran número de ribosomas libres, y relativamente pocos riboso­mas ligados a las membranas.

Los ribosomas y no las membranas del retículo endoplásmico, son los sitios de la síntesis proteica. Las proteínas sintetizadas por los ribosomas adheridos a la superficie del retículo endoplásmico son liberadas hacia el interior de la luz del retículo, y eventualmente secretadas al exterior de la célula. El retículo endoplásmico liso no está comprometido en el proceso de síntesis proteica. En el retículo agranular han resultado encontrarse las enzimas asociadas con numerosas vías bioquímicas. Las enzimas para los ácidos grasos y la síntesis de esteroides parecen hallarse localizadas en estas membranas, y se ha hallado que las células que producen grandes cantidades de hormonas esteroides tienen un extenso retículo agranular. Parece asimismo que están localizadas en el retículo endoplásmico agranular las enzimas responsables del metabolismo de diversas moléculas orgánicas extrañas, tales como las drogas.

Las partículas ribosomáticas tienen aproximadamente 230 Å de diámetro, están compuestas de RNA y proteína, y se les denomina en ocasiones partículas ribonucleoproteicas (RNP). El RNA ribosomático (rRNA) es aproximadamente el 80 por ciento del RNA total de la célula y tiene una función

diferente de la del mRNA. Cada partícula ribosomática consta realmente de dos partículas subunitarias de diferente tamaño. La subunidad mayor conocida como partícula 60S, constituye aproximadamente las dos terceras partes del peso del ribosoma total; la subunidad pequeña se conoce como partícula 40S. Ambas contienen RNA y proteína.

Después de salir del núcleo, el mRNA se une a la subuni­dad 40S del ribosoma (Figura 4-11). Mientras se están uniendo los aminoácidos para hacer una cadena proteica, el ramal del mRNA se mueve a lo largo del ribosoma. Algunas de las proteínas que están dentro de la estructura ribosomática actúan como enzimas que catalizan las reacciones que juntan los aminoácidos a medida que él ribosoma se mueve. Otras proteínas ribosomáticas están comprometidas en los eventos físicos que originan el movimiento del mRNA a través del ribosoma, así como en el suministro de energía para estos procesos.

La función exacta del rRNA sigue siendo uno de los mayores problemas de la síntesis proteica. Bajo condiciones apropiadas, se pueden mezclar ribosomas aislados de una especie animal, con mRNA aislado de otra especie animal, y el sistema logra sintetizar proteínas en un tubo de ensayo. Las proteínas sintetizadas mediante tal sistema son siempre características del animal del cual se tomó el mRNA. Así pues, no parece que el rRNA transporte información codificada para la síntesis de tipos específicos de proteínas. Parece que el rRNA es necesario para la organización de las proteínas ribosomáticas en un patrón de asociación dentro del ribosoma esencial para su interacción durante la síntesis proteica.

El RNA de transferencia

¿Cómo se organizan los diferentes aminoácidos en la secuencia apropiada para formar una molécula proteica? Por sí mismos, los aminoácidos libres no tienen la capacidad de unirse a las bases del RNA. La orientación de los aminoácidos respecto de la molécula de mRNA necesita además una tercera clase de RNA conocida como RNA de transferencia (tRNA).

En vez de reaccionar directamente con el mRNA, un aminoácido libre se une primero químicamente a un extremo de la molécula de tRNA. Hay cierto número de moléculas diferentes de tRNA, cada una de las cuales es específica de un aminoácido diferente. Cada molécula de tRNA contiene en su secuencia de nucléótidos un codón específico de tres bases, que puede aparearse con un codón específico del mRNA. El enlace de un tRNA específico que contiene un aminoácido específico con su correspondiente codón del mRNA suminis­tra el mecanismo para disponer los aminoácidos en secuencia. La secuencia de tres bases del tRNA que se aparea con un codón del mRNA se conoce como anticodón.

La combinación de un aminoácido y una molécula de tRNA ocurre en el citoplasma y es mediada por una enzima específica conocida como aminoacil sintetasa. Esta reacción utiliza energía liberada en el desdoblamiento del ATP, para formar el enlace químico entré el aminoácido y el tRNA:

Hay tantas enzimas aminoacil sintetasas diferentes como aminoácidos. Cada enzima tiene tres sitios de enlace, uno para un aminoácido específico, uno para un tipo específico de tRNA y uno para el ATP (Figura 4-12). La unión de determinado aminoácido con la molécula correcta de tRNA, depende de la especificidad de la enzima amino acil sintetasa; ésta a su vez, depende de la configuración de los sitios activos que están en la superficie de la enzima, los cuales deben corresponder a la forma de los aminoácidos específicos y la molécula de tRNA:

Las moléculas de tRNA tienen un peso molecular aproximado de 25.000 y contienen solamente alrededor de 80 nucleótidos. El tRNA es por tanto una molécula relativamente pequeña, comparada con los otros tipos de ácidos nucleicos. Alrededor del 10 por ciento de las bases del tRNA son poco comunes en cuanto no tienen las cuatro bases clásicas A, G, C y U, y se cree que impiden a ciertas regiones de la molécula del tRNA formar apareamientos de bases intramoleculares; algunas secciones de la molécula están por lo tanto expuestas allí donde pueden ocurrir apareamientos de bases extra­moleculares. Es posible que tales regiones expuestas suministren los sitios de unión a la enzima aminoacil sintetasa, mRNA y tRNA.

La secuencia total de las bases en algunas de las molécu­las del tRNA está ya establecida. En estas moléculas, la secuencia de las bases correspondiente al anticodón está localizada en la mitad de la molécula, en una de las asas expuestas. El anticodón para el aminoácido alanina, C -G -I, comprende realmente una de esas bases poco comunes, la inosina (I). La zona de la molécula del tRNA que contiene el anticodón, es capaz del apareamiento de bases con el correspondiente codón del mRNA (Figura 4-13). Para la alanina, el codón del mRNA es G-C-C-, que se aparea con el anticodón CG-I en la alanina tRNA. Por tanto, los tRNA específicos que aparean las bases con codones específicos del mRNA, suministran el mecanismo para colocar los aminoácidos en la secuencia apropiada a lo largo de la cadena del mRNA.

Síntesis de las proteínas

Ya se han descrito las diferentes partes integrantes de las moléculas proteicas. Las interacciones finales entre el mRNA, los ribosomás y el tRNA ocurren en la superficie de las partícu las ribosomáticas. La síntesis se inicia por la adhesión de un extremo del mRNA a una partícula ribosomática. Parece que esta reacción inicial es bastante específica puesto que el mensaje codificado en el mRNA se lee en una sola dirección, empezando siempre por el mismo extremo de la molécula del mRNA, del mismo modo como se lee en castellano una frase, de izquierda a derecha, nunca de derecha a izquierda. La síntesis proteica empieza en el extremo amino libre de la cadena proteica, y continúa hasta el extremo carboxilo libre.


Los diversos tRNA, con sus aminoácidos específicos, se aparean mediante las bases, gracias a sus anticodones, con los correspondientes codones del mRNA. Las enzimas que hay dentro de la partícula ribosomática catalizan luego la formación de un enlace peptídico entre dos aminoácidos adyacentes, mientras están aún unidos a sus moléculas de tRNA. Por tanto, un extremo de la cadena creciente de proteína, está siempre adherido a una molécula de tRNA. La subunidad mayor 60S del ribosoma, tiene dos sitios de enlace para el tRNA; el uno sostiene el tRNA, que también está unido a la cadena peptídica en formación, y el segundo mantiene el tRNA que contiene el siguiente aminoácido que ha de agregarse a la cadena peptídica. Con la formación de un enlace peptídico entre la cadena proteica y el siguiente aminoácido, el tRNA inicial se libera del mRNA, y se transfiere la cadena peptídica al siguiente tRNA. El ribosoma se desplaza luego un espacio de codón descendiendo por el mRNA, dejando así lugar para la captación de la siguiente molécula de aminoácido tRNA (Figura 4-14). Este proceso se repite cada vez que sucesivamente se agrega un aminoácido, a la cadena cre­ciente de péptidos. Cuando el ribosoma alcanza el extremo del mRNA o el de una secuencia codificada para una sola proteína, la proteína ya completa, se libera del ribosoma. Se ha estimado que una sola molécula proteica que contenga 150 aminoácidos, puede sintetizarse en 60 segundos aproximadamente.

El mismo ramal del mRNA puede utilizarse más de una vez para sintetizar varias moléculas de la misma proteína, ya que el mensaje del mRNA no se destruye durante el ensamblaje de las proteínas. En efecto, el mismo ramal del mRNA puede sintetizar simultáneamente varias moléculas de la misma proteína. Al moverse el mRNA a través del ribosoma durante el proceso de formación de una proteína, puede llegar a unirse a un segundo ribosoma y empezar la síntesis de una segunda molécula de la misma proteína. Cierto número de ribosomas puede, por lo tanto, estar unido al mismo ramal del mRNA, formando lo que se conoce como polirribosoma. Con ayuda del microscopio electrónico se han observado polirribosomas que contienen hasta 70 ribosomas adheridos a un solo ramal del mRNA. Cada ribosoma tiene una cadena peptídica en formación, unida a él. Los ribosomas cercanos al principio de la cadena se asocian con cadenas peptídicas muy cortas que representan los pocos aminoácidos iniciales de la proteína; los ribosomas cercanos al extremo se asocian con una cadena proteica que está casi terminada (Figura 4-15). En la Tabla 4-2 están resumidos los pasos que conducen desde el DNA hasta una proteína elaborada.

TABLA 4-2

Secuencia de eventos desde el DNA hasta la síntesis proteica

Transcripción del DNA al mRNA

1   Los dos ramales de la doble hélice del DNA se separan en la región del

gen, para ser transcritas.

2   Los trifosfatos de nucleótidos  se aparean mediante las bases con las del

     nucleótido de un ramal del DNA.

3   Los trifosfatos de nucleótidos se unen mediante la RNA polimerasa, para formar un ramal del mRNA que contenga una secuencia de bases correspondientes a la secuencia de bases del DNA.

Iniciación de la síntesis de los aminoácidos

4   El mRNA pasa del núcleo al citoplasma, donde un extremo de la

     molécula del mRNA se enlaza con un ribosoma.

5   Los aminoácidos libres se combinan con sus correspondientes tRNA, en presencia de enzimas aminoacil sintetasas específicas, del citoplasma.

6   Dos complejos aminoácido-tRNA se ligan a ciertos sitios del ribosoma.

7   Los anticodones de tres bases del tRNA, se aparean con los codones

     correspondientes del mRNA adherido al ribosoma.

Alargamiento de la cadena proteica

8   Un aminoácido es transferido al complejo vecino de aminoácidos­

     tRNA.

El aminoácido libre del tRNA es liberado del ribosoma.

Un nuevo complejo aminoácido‑tRNA adhiere al sitio vacante del ribosoma.

11  El mRNA se mueve el espacio de un codón,

      a lo largo del ribosoma.

12   Se repiten una y otra vez los pasos 8 a 11.

Terminación del acoplamiento de la cadena proteica

13   La cadena proteica ya terminada, es liberada del ribosoma, cuando se

      alcanza el codón de terminación, en el mRNA.

Secreción proteica

Las células que secretan proteínas afrontan el problema no sólo de sintetizar la proteína, sino también de transferir esas grandes moléculas, que no pueden difundirse al exterior de la célula a través de las membranas celulares. Una de las características de estas células es la presencia de gránulos densos en el citoplasma, conocidos como gránulos secretorios o zlmógenos (enzima). Estos gránulos están rodeados por una membrana y contienen altas concentraciones de proteína (Figura 4-16). El examen de una célula después que ha sido estimulada para que secrete, presenta muy pocos gránulos en el citoplasma, lo cual indica que esos gránulos se liberan durante el proceso de secreción.

El aparato de Golgi  Además de los ribosomas y el retículo endoplásmico, parece que un segundo organelo de la membrana conocido como aparato de Golgi, está relacionado con la secreción de proteínas por parte de la célula. En 1898, el citólogo italiano Camilo Golgi observó por primera vez esta estructura en las células nerviosas. Desde entonces se la ha encontrado en la mayoría de las células. El aparato de Golgi consta de una serie de sacos achatados y vesículas, localizados generalmente cerca del núcleo celular (Figura 4-17). En las células secretorias el aparato de Golgi se hace más grande durante períodos de intensa actividad secretoria, lo cual indica que juega cierto papel en el proceso de secreción.

El examen de numerosas micrografías electrónicas de células glandulares, en diversas etapas del proceso secretorio, ha descubierto la siguiente relación entre la síntesis proteica, el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, y la secreción proteica. Las proteínas que han de ser secretadas por la célula, se sintetizan en la superficie de los ribosomas adheridos a! retículo endoplásmico. Los mRNA para estas proteínas son codificados de tal manera que se enlacen solamente con los ribosomas que están adheridos al retículo endoplásmico. La proteína ya completa pasa luego al interior de !a luz del retículo endoplásmico. Al acumularse la proteína en el retículo endoplásmico, se fragmentan algunas partes de éste, formando vesículas pequeñas unidas a la membrana, las cuales contienen la proteína sintetizada. Estas vesículas se acumu­lan en la región del aparato de Golgi, donde se confunden con otras vesículas, formando así un apilamiento de membranas de Golgi. Dentro del aparato de Golgi, se concentra progresivamente la solución proteica que está dentro de las vesículas. Esto puede ocurrir por la remoción de sal y agua, que deja solamente una solución concentrada de proteínas en el interior de las vesículas. Una de las características de las proteínas secretadas, en contraste con las proteínas intracelulares, consiste en que generalmente son glicoproteínas que contienen cantidades pequeñas de carbohidrato, incorporadas en su estructura. El aparato de Golgi contiene las enzimas responsables de la adición de estas unidades de carbohidratos a la proteína. De ese modo, el aparato de Golgi no sólo concentra sino también modifica la estructura de los productos secretados. Al salir del aparato de Golgi, el producto final es empacado en forma concentrada y se convierte entonces en un gránulo secretorio.

El mecanismo de liberación de estos gránulos secretorios varia en los diferentes tipos de células glandulares. Generalmente el gránulo secretor emigra desde la región del aparato de Golgi hasta la membrana celular, donde su membrana se fusiona con la celular. Puede ser asimismo parte de la vía en que se forma nuevo material de membrana y se agrega a la membrana celular. La Figura 4-18 esquematiza la secuencia de los pasos que van desde la síntesis de la proteína secretoria hasta su liberación fuera de la célula.

El aparato de Golgi es también el sitio de formación de los organelos celulares denominados lisosomas. Estos cuerpos vesiculares contienen cierta variedad de enzimas digestivas muy potentes que son capaces de digerir casi cualquier molécula con la cual se pongan en contacto. Estas enzimas están normalmente incapacitadas para digerir la célula misma porque están rodeadas por una membrana que les es impermeable. Muerta una célula, ocurre una liberación local de estas poderosas enzimas las cuales digieren los restos celulares. Parece actualmente que algunas enfermedades, por ejemplo la gota (inflamación causada por la acumulación de ácido úrico en las articulaciones) pueden relacionarse con la liberación de enzimas lisosómicas, que obedece a la ruptura selectiva de las membranas lisosómicas causada por algunos agentes químicos. Como veremos en el Capitulo 15, estos lisosomas juegan un papel importante en la destrucción de las bacterias del organismo. Las bacterias, consumidas por células especiales denominadas fagocitos, se fusionan con los lisosomas y son objeto de digestión.

Regulación de la síntesis proteica

Posibles sitios de regulación

Los diferentes tipos de células del cuerpo sintetizan diferentes proteínas, y ningún tipo de célula sintetiza todas sus proteínas al mismo ritmo. Así pues, las células tienen mecanismos que regulan tanto los tipos como las tasas de síntesis proteica.

Según la exposición que hicimos del mecanismo de la síntesis proteica, podemos identificar en el proceso cierto número de etapas diferentes en que puede hallarse regulada la síntesis proteica (Figura 4-19):

1  Llegando a bloquearse la capacidad de sintetizar un mRNA específico en la superficie del DNA, la célula no sintetiza la proteína correspondiente a ese gen específico.

2 La regulación puede ocurrir también a nivel del ribosoma me­diante la modificación de la capacidad del mRNA para combinarse con el ribosoma, del movimiento del ribosoma a lo largo del mRNA, o de la actividad de las diversas enzimas ribosomáticas. Se sabe de drogas que bloquean la síntesis proteica a nivel del ribosoma, o que alteran la estructura del ribosoma de tal modo que el mensaje del mRNA es leído incorrectamente, dando así lugar a proteínas inactivas anormales.

3  Aunque la molécula del mRNA puede ser utilizada varias ve­ces para sintetizar muchas moléculas de la misma proteína; eventualmente es destruida y ha de ser reemplazada por mRNA sintetizado recientemente. Controlando por lo tanto la tasa de destrucción del mRNA con la de síntesis, es posible regular la cantidad de determinada proteína que se esté sintetizando.

4  Además de codificar la secuencia de aminoácidos en las pro­teínas, la molécula del DNA codifica también las secuencias de las bases en el tRNA y rRNA. Estas moléculas se sintetizan en la superficie del DNA por apareamiento de las bases, de manera similar a la de la síntesis del mRNA. Ciertas regiones específicas de la molécula del DNA codifican para la síntesis del tRNA y del rRNA, y tales regiones están asociadas con el nuciéolo. Por lo tanto, un mecanismo que regula la tasa de síntesis del tRNA y del rRNA puede afectar asimismo el pro­ceso de síntesis proteica.

Hemos enumerado los sitios en los cuales puede ocurrir la regulación de la síntesis proteica. Una explicación breve de la inducción y represión enzimática, nos servirá para ilustrar un tipo de estos mecanismos regulatorios. Puede encontrarse información adicional consultando las referencias del Capítulo 4, al final del libro.

Inducción y represión

Las funciones del DNA y su relación con la síntesis proteica se entienden mejor en las bacterias que en cualquier otro tipo de célula, porque constituyen un tipo relativamente simple de célula que puede someterse a una gran variedad de técnicas experimentales, más fácilmente que las células de los organismos superiores.

El aspecto de la síntesis proteica que más ampliamente se ha estudiado es el mecanismo mediante el cual puede acti­varse o inhibirse la síntesis de determinadas proteínas. Si en un medio nutritivo que contenga el disacárido lactosa se cul­tiva el tipo de bacteria conocida como Escherichia coli puede aislarse una enzima, la galactosidasa, que cataliza el desdoblamiento de la lactosa en una molécula de glucosa y una molécula de galactosa:

La glucosa y la galactosa son metabolizadas por la célula a efectos de suministrar energía y una fuente de carbono para la síntesis de otros tipos de moléculas, pero en ausencia de galactosidasa, no se degradan ni se pueden utilizar las molé­culas de lactosa. Si se cultiva la E. oli en un medio nutritivo que no contenga lactosa, se encuentra que las células tienen muy pocas moléculas de galactosidasa, aproximadamente tres moléculas de enzima por célula. Si al medio se agrega luego lactosa, ocurre una síntesis rápida de galactosidasa. En presencia de lactosa, cada célula tiene aproximadamente 3.000 moléculas de la enzima. La presencia de lactosa ha inducido la síntesis de la enzima requerida para su metabo­lismo. Tal sistema tiene muchas ventajas pues la célula no gasta energía sintetizando una enzima, a menos que haya presente un sustrato sobre el cual actúe la enzima.

En presencia de sustrato se observa también en las bacte­rias la inhibición de la síntesis enzimática. La síntesis del aminoácido histidina que se requiere para la síntesis proteica, implica una serie de reacciones catalizadas por 10 enzimas diferentes. Si se cultiva la E. coli en un medio al cual se ha agregado histidina, las células no sintetizan las diez enzimas necesarias para la síntesis de la histidina: utilizan antes bien la histidina del medio. Cuando se retira del medio la histidina, se sintetizan rápidamente las 10 enzimas a fin de suministrar la histidina necesaria para el crecimiento. En este ejemplo, parece que la histidina ha reprimido la síntesis de las enzimas utilizadas en su propia síntesis. Este tipo de sistema es útil para la célula, porque el producto final de una vía bioquímica puede ser capaz de regular la síntesis de las enzimas de esa vía. Al aumentarla concentración del producto final, se reduce la síntesis de las enzimas de la vía, y disminuye la tasa de formación del producto. Este proceso es similar, en su efecto, a la inhibición del producto final descrita en el capítulo prece­dente, en la cual el producto final de una vía bioquímica

disminuye la actividad de determinada enzima de la vía mediante la combinación con las enzimas y la alteración de la forma del sitio activo. La diferencia consiste en que en la represión se impide la síntesis de una serie de enzimas, mientras en la inhibición del producto final, se reduce la actividad de una enzima que ya se ha sintetizado. La Figura 4-20 es un resumen diagramático de la inducción, represión e inhibi­ción del producto final.

En general, tanto la inducción como la represión compro­meten cierto número de enzimas al mismo tiempo. Así pues, en la represión de la histidina, resultan reprimidas simultá­neamente por ésta 10 enzimas diferentes. El registro de los genes que codifican para cada una de estas diferentes enzimas, ha demostrado que los genes en su mayoría, están localizados el uno junto al otro, en la molécula del DNA, y que se forma un ramal del mRNA en este sitio que contiene la información para la síntesis de las 10 enzimas en total. La represión de la síntesis enzimática implica el bloqueo de la síntesis de esta molécula del mRNA. Un conjunto de genes que pueden inducirse o reprimirse como una sola unidad, se denomina operón.

La Figura 4-21 esquematiza el mecanismo de inducción enzimática de las células bacterianas. Un gen represor contiene la información codificada para la síntesis de una molécula de proteínas represoras. La proteína represora se sintetiza de manera corriente, en la superficie de un ribosoma del mRNA sintetizado en la molécula del DNA, en el sitio del gen represor. Una vez formada, la proteína represora puede combinarse con el gen inicial de un operón, conocido como gen operador. La combinación de la proteína represora con el gen operador impide la síntesis del mRNA del operón. Mientras el represor esté combinado con el gen operador, se impide la síntesis enzimática, puesto que no puede formarse ningún mRNA.

Se cree que la inducción de la síntesis enzimática implica la combinación de la molécula inductora, tal como la lactosa en el ejemplo ya mencionado, con la proteína represora, conduciendo así a la inactivación del represor de tal modo que sea incapaz de combinarse con el gen operador. Dado que el gen operador no se inhibe por la presencia de una molécula represora activa, puede iniciar la síntesis del mRNA. Este mRNA puede, entonces, iniciar la síntesis enzimática en los ribosomas. Así pues, la inducción de la síntesis enzimática implica realmente la inhibición de un inhibidor (la molécula represora) usualmente presente en la célula.

La represión enzimática por parte del producto final de una vía bioquímica implica un conjunto similar de interacciones, salvo que la molécula represora sintetizada por el gen represor es normalmente inactiva. La molécula producto final, la histidina del ejemplo anterior, se combina con la molécula represora inactiva formando una molécula represora activa, la cual es capaz de bloquear la síntesis del mRNA en el sitio del gen operador, y por ende, la síntesis de las enzimas correspondientes.

No todos los genes del DNA están sometidos a la induc­ción y a la represión; parece que a muchos les faltan los genes operadores, de tal manera que están continuamente activos en la síntesis del mRNA, independientemente de la presencia o ausencia de inductores o represores. Sin embargo, las proteínas sintetizadas por estos genes pueden estar sujetas a otros tipos de control, tal como la inhibición del producto final.

Se ha demostrado que muchas de las enzimas de las células humanas sufren inducción y represión en presencia o ausencia de ciertas moléculas de sustrato, y existen indicios de que uno de los mecanismos por los cuales las hormonas del cuerpo influyen en el metabolismo de las células es el de las interacciones con el DNA, que alteran la síntesis proteica que realiza la célula. Por esto, el mecanismo de acción de algunas hormonas puede ser similar al de los inductores y represores.

Desarrollo celular

El desarrollo del organismo humano a partir de una sola célula del óvulo fecundado, implica crecimiento celular, replicación celular y diferenciación celular. Una célula capta de su am­biente materiales sin elaborar, y sintetiza los diversos componentes de su estructura. Si la tasa de síntesis de estos com­ponentes supera la de degradación, la célula crece. En el Capítulo 2 expusimos la limitación impuesta al tamaño celular por la tasa de difusión de la materia prima desde el ambiente externo hacia el interior de la célula. La tasa lenta de difusión limita el tamaño que puede alcanzar una célula sin dejar de obtener las cantidades adecuadas de materia prima requeridas para mantener su estructura y funciones. Por lo tanto, el crecimiento de las células no puede continuar sino asociado con repetidas divisiones celulares, en las cuales una célula madre se divide en dos células hijas, cuyo tamaño inicial aproximado es para cada una la mitad del tamaño de la madre.

Partiendo de una sola célula del óvulo fecundado, la pri­mera división produce dos células. Cuando estas células hijas se dividen, produce cada una dos células, dando así un total de cuatro. Cuando estas cuatro se dividen, producen un total de ocho células, y éstas a su vez producen dieciséis,... Partiendo pues de una sola célula, cuatro ciclos de división producen 16 células (24), 10 ciclos producirán 210 = 1.024 células, y 20 ciclos producirán 220 = 1.048.576 células. Si el desarrollo del cuerpo humano prosiguiera a un ritmo cons­tante de ciclos repetidos de división y crecimiento celular, se requerirían aproximadamente sólo 46 ciclos divisorios para producir los 40 trillones de células del organismo adulto, a partir de una sola célula.

Para el desarrollo se requiere, sin embargo, algo más que el simple crecimiento y división celular. No todas las células del organismo tienen composiciones o funciones químicas idénticas, a pesar del hecho de descender todas de una misma célula. En alguna parte de la secuencia que va desde una sola célula hasta el organismo completamente desarrollado, ocurre el proceso de diferenciación celular, en que ciertas células desarrollan la capacidad contráctil de las célu­las musculares, mientras otras se diferencian en células nerviosas especializadas o células óseas, etc. ¿Cómo hace la información que se encuentra en las moléculas del DNA de una sola célula ovular fecundada, para regular el desarrollo de una variedad tan amplia de tipos celulares? Volveremos sobre este tema en una sección posterior.

Replicación del DNA

Cuando una célula se divide, formando dos nuevas células independientes, la información genética almacenada en su DNA debe duplicarse, y a cada célula hija debe pasar una copia. El DNA es la única molécula de la célula que es capaz de elaborar una copia doble de sí misma, sin requerir un conjunto de instrucciones de algún otro componente celular. Así, las moléculas del mRNA pueden formarse solamente en presencia del DNA, el cual suministra la información para ordenar la secuencia de sus bases. De la misma manera, la proteína sólo puede formarse si el mRNA está presente para dar la información necesaria a fin de ordenar la secuencia de aminoácidos en la proteína, y las otras moléculas de una célula se forman por la acción de las enzimas resultantes de la síntesis proteica.

En principio, la replicación del DNA es muy similar al proceso por el cual se sintetiza el mRNA en la superficie del DNA, mediante el apareamiento entre las bases del DNA y un conjunto de nucleótidos libres. La Figura 4-22 ilustra la replicación del DNA. Cada uno de los dos ramales de nucleótidos que se encuentran en la doble hélice del DNA se une por apareamiento entre una base de purina y una pirimídica. Durante la replicación del DNA, se separan los dos ramales del DNA y las bases expuestas de cada ramal pueden actuar como un molde con el cual pueden aparearse mediante sus bases los nucleótidos libres, formando un ramal complemen­tario. Los nucleótidos libres utilizados para formar DNA, son trifosfatos que contienen una de las cuatro bases, A, G, C o T, y el azúcar desoxirribosa. Una vez que se han apareado las bases de los nucleótidos libres con las bases de cada uno de los dos ramales del DNA, la enzima DIVA polimerasa une los nucleótidos mediante una reacción en la cual se desdobla una molécula de pirofosfato (P-P). Al contrario de la síntesis del mRNA, sin embargo, ambos ramales del DNA actúan como plantillas para la síntesis de nuevas moléculas de DNA. El resultado final son dos moléculas idénticas de DNA, cada una de las cuales contiene un ramal de nucleótidos presente en la molécula de DNA antes de la duplicación, y un ramal recien­temente sintetizado, para lo cual se utilizó el antiguo, corno molde. Cuando se han formado dos moléculas idénticas de DNA, se pasa una copia a cada una de las dos células hijas, durante la división celular. De ese modo, cada célula hija recibe el mismo conjunto de instrucciones genéticas que se hallaban presentes originalmente en la célula madre.

División celular

La capacidad de una célula para dividirse y por ende para reproducirse por sí misma, es una característica importante de la mayoría (pero no de la totalidad) de las células vivas. Describimos anteriormente la forma en que una molécula de DNA, logra reproducirse por sí misma. Una célula es, sin embargo, mucho más que una simple molécula; es un complejo conjunto organizado de estructuras de membrana y moléculas. La división de una estructura tan compleja en

dos partes aproximadamente equivalentes, implica marcadas al­teraciones en la estructura y metabolismo celular. Aparte de la descripción morfológica de las diversas etapas del proceso divisorio, tal como se lo puede observar con el microscopio de luz o con el electrónico, es sorprendentemente poco lo que conocemos de los eventos moleculares subyacentes que ocurren durante la división, o de la forma en que se inicia y regula el proceso. Por ello limitaremos nuestra exposición acerca de la división celular a una breve descripción de las diversas etapas del proceso, y fijaremos la atención en el resultado neto que es la duplicación, empaque, y distribución de las moléculas del DNA a las células hijas.

Aunque el tiempo que media entre las divisiones celulares varía considerablemente en los diferentes tipos de células orgánicas, las células de más rápido crecimiento se dividen aproximadamente una vez cada 24 horas. Durante la mayor parte de este período no aparece evidencia alguna de que la célula vaya a sufrir una división en algún momento posterior. En una célula "de 24 horas", los cambios visibles en la estructura de la célula comienzan a aparecer 23 horas después de la última división, y 1 hora más tarde, la célula se ha dividido en dos. El período que media entre el fin de una división y el comienzo de la siguiente, se denomina interfase. Puesto que el proceso real de la división celular dura solamente 1 hora, la célula gasta la mayor parte de su tiempo en la interfase, y la mayoría de las propiedades celulares descritas en este libro son propiedades de las células en su interfase.

Durante la interfase ocurre un evento muy importante relacionado con la subsiguiente división celular, a saber, la replicación del DNA. Pocas horas después de la división celular, en las etapas iniciales de la interfase, empieza el proceso de replicación del DNA y se continúa por un período que puede durar de 10 a 12 horas. Al final de este período se ha duplicado cada hilo del DNA, pero los hilos duplicados permanecen unidos en un segmento pequeño de su longitud, en la región conocida como centrómero (Figura 4-23B).

Exactamente antes de la división celular, los hilos duplica­dos del DNA se enrollan y condensan para formar cuerpos que tienen forma de bastón, conocidos como cromosomas. Los cromosomas aislados constan de DNA, proteína y cantidades pequeñas de RNA. La combinación del ácido nucleico y la proteína forma una nucleoproteína conocida como cromatina. La función exacta de la proteína asociada con el DNA aún no está clara; se le ha atribuido el papel de un posible factor que controla la actividad del gen, bloqueando la síntesis del mRNA en diversos sitios a lo largo de la molécula del DNA, y asimismo intervenir en el enrollamiento de los hilos de cromatina para formar cromosomas. La cantidad total de DNA pre­sente en una sola célula humana durante la interfase, cuando los hilos de cromatina están desenrollados, podría formar un hilo de una longitud aproximada de 70 pulgadas, dimensión que supera unas 100.000 veces el diámetro de una célula típica; de este modo, el enrollamiento y condensación de la cromatina para formar cromosomas con anterioridad a la división celular constituyen una manera conveniente de transferir estos largos hilos a las células hijas.

El primer signo de que una célula va a dividirse lo constituye el hecho de aparecer en el núcleo los cromosomas formados por el enrollamiento de los largos hilos de croma­tina. Cada cromosoma consta de dos hilos idénticos de cro­matina adheridos al centrómero. Las células humanas, excepto las células reproductivas masculina y femenina, contie­nen 46 cromosomas.

Cuando empiezan a enrollarse los hilos duplicados de cromatina, formando el cromosoma, se rompe la membrana nuclear y aparece en la célula una nueva estructura, el aparato fusiforme o huso, que consiste en cierto número de fibras delgadas. Algunas de estas fibras pasan sin romperse de un lado al otro de la célula, entre dos cuerpos cilíndricos pequeños conocidos como centriolos (Figura 4-23C). Otras fibras van desde los centriolos, y adhieren a la región centrómera de un cromosoma

Al proseguir la división, cada cromosoma se separa en el centrómero, y los dos segmentos idénticos se mueven hacia los centriolos -opuestos (Figura 4-23D). Las fibras del huso actúan como si estuvieran halando los segmentos cromoso­máticos hacia los polos, aunque se desconoce todavía el mecanismo real del movimiento de los cromosomas. Al moverse los segmentos cromosomáticos hacia los polos opues­tos de la célula, empieza ésta a estrecharse a lo largo de un plano perpendicular al huso, continuando tal constricción hasta partirse la célula en dos mitades. Después de la división se disuelven los elementos del huso, se desenrollan los cro­mosomas, y se forma en cada célula hija una nueva membrana nuclear (Figura 4-23E).

Este proceso de división celular se conoce como mitosis (del griego mitos, hilo) y es el mecanismo destinado a distribuir cantidades iguales de DNA, de célula a célula, durante la mayoría de las divisiones celulares que ocurren en el cuerpo. Las células reproductivas que dan lugar a las células ovulares y espermáticas sufren una forma de división ligeramente alterada, conocida como meiosis (del griego, disminución). En el hombre, la meiosis de la célula reproductiva reduce el número de cromosomas distribuidos a las células hijas, de 46 a 23. La meiosis consiste en dos divisiones celulares en sucesión. Antes de la primera división hay 46 hilos de cromatina, cada una de los cuales sufre una duplicación. Durante la condensación de los hilos de cromatina en cromosomas, se aparean entre sí los hilos maternos y paternos duplicados de cromatina, formando un cromosoma de cuatro ramales (Figura 4-24). Hay por lo tanto 23 cromosomas de 4 filamentos, en vez de los 46 cromosomas de 2 filamentos. Aunque apareados, los dos filamentos de un cromosoma materno no adhieren a los dos del cromosoma paterno por un centrómero. Cuando la célula se divide, los dos filamentos maternos pasan a una de las células hijas, y los filamentos paternos a la otra. Puesto que cada uno de los 23 cromosomas de cuatro filamentos llega a unirse a las fibras del huso en forma aleatoria, un cromosoma puede tener sus filamentos maternos orientados hacia un polo de la célula y el cromosoma siguiente, hacia el polo opuesto (Figura 4-24C). Cuando se separan pues los filamentos maternos y paternos, las células hijas reciben, en general, una mezcla de cromosomas maternos y paternos. Sería extremadamente improbable que la totalidad de los 23 cromosomas maternos fueran a parar a una sola célula, y los 23 cromosomas paternos a la otra.

Dado que cada cromosoma de las células hijas tiene aún dos filamentos, la siguiente división celular se lleva a cabo sin una etapa de replicación del DNA, y es muy similar a una división mitótica normal (excepto que solamente resultan comprometidos 23 cromosomas) en la cual se transfiere uno de los filamentos duplicados a cada una de las células hijas. El resultado final de las dos divisiones meióticas es la produc­ción de cuatro células cuyo número de cromosomas es la mitad de los de la célula madre original. Cada una de las cuatro células hijas contiene una mezcla de cromosomas maternos y paternos. Cuando el huevo es fecundado por el esperma, se reúnen en una sola célula los dos conjuntos de 23 cromosomas, y el total de los 46 es transferido a cada célula sucesiva en la división celular. Así, las células no reproductivas del cuerpo contienen dos conjuntos de cromosomas, materno y paterno, lo cual significa que cada célula contiene dos conjuntos de genes correspondientes. Una célula contiene entonces un gen paterno y uno materno, llevando así ambos la información requerida para la síntesis de un tipo particular de proteína. Si ambos genes logran iniciarla síntesis proteica, entonces la célula puede formar dos proteínas diferentes que tienen el mismo tipo de función. Si uno de los genes, sea el materno, sea el paterno, domina sobre el otro gen correspondiente denominado recesivo, solamente se sintetiza un tipo de proteína, correspondiente al gen dominante.

La distribución aleatoria de los cromosomas maternos y paternos durante la meiosis suministra la base a gran parte de las variaciones en la constitución genética de la descendencia de una sola pareja. Más de 8 millones (223) de combinaciones diferentes de los cromosomas maternos y paternos, pueden resultar de la distribución de los 23 cromosomas durante la meiosis. Dado que de los 8 millones de células sexuales diferentes, cada uno de los padres puede producir cualquiera de ellas, la combinación aleatoria de un esperma con un óvulo puede producir una célula ovular fecundada cuya combinación de cromosomas maternos y paternos es sólo una de los 70 billones, y más, de posibilidades que hay.

Este es solamente el número mínimo de combinaciones posibles del material genético ya que los segmentos de los cromosomas maternos y paternos pueden intercambiarse entre sí en un proceso conocido como entrecruzamiento homólogo (crossing over), el cual ocurre durante el apareamiento cromosomático, antes de la primera división meiótica. Tal proceso forma cromosomas que contienen genes tanto ma­ternos como paternos en el mismo cromosoma. Todos los genes inicialmente presentes en un cromosoma paterno o materno no pasan pues necesariamente a la misma célula durante la meiosis. El entrecruzamiento homólogo aumenta notablemente el número de posibles combinaciones de genes matemos y paternos que finalmente van a dar a determinada célula ovular o espermática.

Diferenciación celular

La división celular mitótica origina la distribución de conjuntos idénticos de cromosomas a cada una de las células hijas. De este modo, cada célula del cuerpo, con excepción de las células reproductivas, contiene un conjunto idéntico de moléculas de DNA y, por consiguiente, de información genética. ¿Cómo es posible, entonces, que una célula llegue a ser muscular, y sintetice proteínas musculares mientras otra célula que contiene las mismas moléculas de DNA, dé origen a una célula nerviosa y sintetice un conjunto diferente de proteínas?

La diferenciación celular en un organismo multicelular es un proceso extremadamente complejo que implica no sólo el desarrollo de propiedades especiales en las células individuales, sino también la organización y distribución de diversos tipos de células, para formar tejidos y órganos tales como el estómago, el corazón, un oído o un dedo. Toda la información requerida para formar estas estructuras, parece estar pre­sente en la célula del óvulo fecundado; pero no tenemos sino una idea muy vaga acerca de la forma en que se llevan a cabo estas transformaciones.

El hecho de que diferentes tipos de células del mismo organismo tengan diferentes propiedades y composiciones químicas, indica que las diferentes combinaciones de genes están activas en las diversas células. Así pues, los genes que contienen la información responsable de la síntesis de las proteínas musculares son capaces de sintetizar mRNA en las células musculares y, por consiguiente, las proteínas musculares. Estos mismos genes están también presentes en las células nerviosas, pero son incapaces de formar el correspondiente mRNA y, por eso, no sintetizan proteínas musculares. Otros genes están activos en las células nerviosas, sin estar activos en las musculares. Estas observaciones indican que la diferencia entre una célula nerviosa y una muscular, depende de la clase de genes de la célula que son capaces de formar mRNA y, por ende, las correspondientes proteínas. El problema de la diferenciación celular se relaciona por lo tanto con el problema general de la regulación de la síntesis pro­teica. Ciertos genes parecen "conectarse" o "desconectarse" durante la diferenciación celular. Pueden estar allí comprometidos mecanismos similares a los empleados en la inducción y represión enzimática. Es posible que las proteínas asociadas con el DNA en los hilos de cromatina del núcleo inhiban diversos genes, impidiendo el acceso a la superficie del DNA, donde se puede formar el mRNA. Para entender el proceso complejo de la diferenciación celular, debe aprenderse mucho más acerca de los procesos que regulan la síntesis pro­teica en las células de los organismos superiores.

Mutación

Para formar los 40 billones de células del cuerpo humano, deben ocurrir por lo menos 40 billones de divisiones celulares individuales, y las moléculas de DNA de la célula original del óvulo fecundado deben replicarse por lo menos 40 billones de veces. Si una secretaria mecanografiara la misma letra 40 billones de veces, sería lógico esperar que cometiera algunos errores. No es de sorprenderse, entonces, porqué se descubre que ocurren también errores durante la duplicación de la molécula del DNA, lo cual origina una secuencia alterada de las bases, y un cambio en el mensaje genético. Lo que sorprende es que el DNA pueda replicarse tantas veces, con tan pocos errores, relativamente. Cualquier alteración ocurrida en el mensaje genético que transporta el DNA se conoce como mutación.

Las mutaciones pueden resultar de una gran cantidad de factores, todos los cuales llevan finalmente a una alteración en la secuencia de las bases del DNA y, por tanto, a un cambio en la información genética. El tipo más simple de mutación ocurre cuando una sola base adhiere incorrectamente adoptando una posición errada en el DNA. Por ejemplo, la secuencia de las bases C‑G‑T forma el codón del DNA, para el aminoácido alanina; si en esta secuencia, se reemplaza la guanina (G) por la adenina (A), se convertirá en C‑A‑T, que es el codón para la valina.

Es durante la replicación del DNA, mientras se están incorporando los nucleótidos libres a los nuevos ramales del DNA, cuando es más probable que ocurra la sustitución incorrecta de las bases. Aún en ausencia de agentes específicos que propician las mutaciones, ocurren errores en la copia del DNA, de tal manera que la tasa de mutación jamás es cero. Los principales factores ambientales que aumentan la tasa de mutación, son ciertas sustancias químicas, y diversas formas de radiación ionizante, tales como los rayos X, los rayos cósmicos y la radiación atómica. La mayoría de estos factores causan la ruptura de enlaces químicos de tal manera que ocurren apareamientos incorrectos entre bases, o se incorpora una base errónea cuando se reforman los enlaces rotos.

Las células poseen asimismo mecanismos para prote­gerse contra ciertos tipos de mutación. Por ejemplo, si en el DNA ocurre un apareamiento anormal de bases tal como C con T (C normalmente se aparea con G), un conjunto especial de enzimas ha de cortar el segmento de un ramal del DNA que contiene la base anormal T, permitiéndole así al ramal normal resintetizar el segmento suprimido mediante el apareamiento normal de las bases. Ciertas enfermedades en las cuales las células de la piel tienden a volverse cancerosas cuando se las expone a la radiación ultravioleta de la luz solar, parecen originarse en cierta falta de enzimas reparadoras del DNA en tales células, lo cual lleva a una tasa alta de mutación.

Pueden ocurrir asimismo mutaciones en las cuales se eliminan de la molécula grandes secciones de DNA, o en las cuales se agregan o se quitan a la molécula bases aisladas. Tales mutaciones pueden causar la pérdida de todo un gen o grupo de genes, o pueden causar la lectura errónea de una larga secuencia de bases. La Figura 4-25 presenta el efecto que la sustracción de una sola base, en una secuencia, causa en la lectura del código genético. Dado que el código se lee ensecuencias de tres bases, el retiro de una base no solamente altera el codón que contiene esa base, sino también ocasiona una mala lectura de todas las bases subsiguientes, desplazando la secuencia de lectura. La adición de una base super­numeraria causaría también una lectura errónea similar de "desfasamiento".

Cuando en un codón, se sustituye incorrectamente una sola base, únicamente se afecta un solo aminoácido de la proteína codificada por el gen que contiene la mutación, pero dado que el código genético está degenerado por tener va­rios codones diferentes que representan el mismo aminoá­cido, una mutación en un solo codón no altera siempre el tipo de aminoácido codificado. Ya vimos que la sustitución de G por A en el codón de la alanina C-G-T, producía el codón de la valina C-A-T. Sin embargo, si la mutación hace que la citosina (C) sustituya la timina (T), el nuevo codón C-G-C resulta ser uno de los varios que corresponden a la alanina, y la proteína formada por el gen mutante no se alterará en la secuencia de los aminoácidos a pesar del cambio en la secuencia de las bases.

Supóngase que una mutación ha alterado el codón, de tal modo que ahora codifica para un aminoácido diferente, por ejemplo, la alanina C-G-T en la mutación valina C-A-T. ¿Qué efecto tiene tal mutación sobre la célula? El efecto depende tanto del tipo de gen como del sitio de éste donde haya ocurrido la mutación. Aunque las proteínas están compuestas de muchos aminoácidos, las propiedades de una proteína dependen a menudo de una región muy pequeña de la molécula total, tal como la zona del sitio activo de una enzima. Si la mutación altera un aminoácido, pero no en la región de un sitio activo, puede haber poco o ningún cambio en las propiedades de la proteína. Por otra parte, si la mutación altera un aminoá­cido en la región del sitio activo de la proteína, puede ocurrir un cambio notable en las propiedades de la proteína. Si ésta es una enzima, una mutación puede volverla totalmente inac­tiva o cambiar su especificidad respecto del sustrato. La enzima mutada, puede inclusive catalizar un tipo completamente diferente de reacción. Por eso, la alteración de un solo aminoácido en una proteína origina eventualmente una pro­teína cuya actividad puede permanecer inalterada, o aumentar o disminuir, o bien una proteína de propiedades enteramente nuevas.

Supóngase que la mutación conduzca a una enzima pro­teica que es totalmente inactiva. Si la enzima está en el ciclo de Krebs o en la vía glucolítica, la pérdida de la enzima puede ocasionar la muerte de la célula, ya que ésta es incapaz de catalizar las reacciones que llevan a la producción de ATP. Por otra parte, la enzima puede estar comprometida en la síntesis de un aminoácido. Si la célula está en un medio que contiene aminoácidos preformados, no se alterará el funcionamiento de la célula por la pérdida de la capacidad para sintetizar sus propios aminoácidos a partir de materiales no elaborados. En este caso, la mutación ha ocasionado una enzima totalmente inactiva, pero dado que ni aún la enzima normal desempeña función crítica alguna en la célula, su pérdida no afecta la vida celular. El efecto de tal mutación se evidencia sin embargo, si la célula queda privada de los aminoácidos preformados. Allí, la enzima lleva a cabo una función decisiva, y la pérdida de su actividad por la mutación puede causar la muerte celular. Todos estos efectos pueden originarse en la alteración de una base en la molécula del DNA, lo cual lleva a una alteración de un aminoácido en un tipo específico de proteína.

La mutación puede causar cualquiera de los siguientes efectos de la célula: (1) puede no ocasionar cambios apreciables en el funcionamiento celular; (2) puede modificar la función celular, pero aún ser compatible con el crecimiento y reproducción de la célula; y (3) puede llevar a la muerte de la célula. Cualquiera de estos tres tipos de mutación puede ocurrir en una cualquiera de los 40 billones de células del organismo humano, pero las consecuencias de la mutación dependen del tipo de célula en la cual ocurra. Si una célula hepática de un adulto sufre una mutación que la hace funcionar anormalmente o aún morir, su efecto en el organismo total pasa generalmente inadvertido, ya que hay miles de células hepáticas similares que realizan funciones semejantes, y la pérdida de una célula no afecta el funcionamiento general del hígado o de todo el organismo. Por el contrario, puesto que todas las células del organismo descienden de una célula ovular fecundada, mediante división celular repetida, cualquier mutación que ocurra durante las primeras etapas del desarrollo y no ocasione la muerte inmediata de la célula, es transmitida a la mayoría de las células del organismo en desarrollo. Si la mutación está en una célula ovular o espermática, todas las células descendientes de ellas heredan la mutación. Así pues, las mutaciones ocurridas en las células reproductivas del organismo no afectan al individuo en el cual se presentan, pero ciertamente afectan a los hijos de tal individuo.

Muchos tipos de funciones anormales del organismo son el resultado de mutaciones genéticas que se transmiten de generación en generación. Enfermedades heredadas de este tipo se deben a menudo a un solo gen que, o falla en la producción de una proteína activa, o produce una proteína anormalmente activa. Tales enfermedades heredadas han sido denominadas errores congénitos de metabolismo. Un ejemplo es la fenilcetonuria, trastorno que puede ocasionar una forma de retardo mental en los niños. Por causa de una sola enzima anormal, la víctima es incapaz de convertir el aminoácido fenilalanina en el aminoácido tirosina a una tasa normal. Por esta razón, la fenilalanina se desvía en grandes cantidades hacia otras vías bioquímicas, dando así origen a productos que aparentemente interfieren la actividad normal del sistema nervioso. Estos productos, eliminados abundantemente en la orina, explican el nombre de la enfermedad. Los síntomas de la enfermedad se previenen restringiendo el contenido de fenilalanina en la dieta durante la niñez, evitando así la acumulación de los productos formados a partir de la fenilalanina. Al avanzar nuestros conocimientos de bioquí­mica, genética y medicina, se van encontrando más y más enfermedades que se transmiten de generación en genera­ción, y son el resultado de enzimas de funcionamiento anormal.

Aunque las mutaciones pueden alterar las propiedades de la proteína codificada por el gen mutante, no son necesariamente nocivas a la célula en la cual ocurren. En efecto, la mutaciones el mecanismo por el cual ocurre la evolución. Es posible que las mutaciones alteren la actividad de una enzima en tal forma que sea más activa, que ésta en vez de disminuir aumente su actividad, o que introduzcan a una célula un tipo completamente nuevo de actividad enzimática. Si un organismo portador de tal gen mutante es capaz de realizar alguna función más efectivamente que un organismo al cual le falta el gen mutante, tiene mejores oportunidades de sobrevivir y transmitir el gen mutante a sus descendientes. Si la mutación produce un organismo que funciona de modo menos efectivo que los organismos a los cuales les falta la mutación. Tal organismo tiene menos probabilidad de sobrevivir y transmitir el gen mutante. este es el principio  que sustenta la selección natural. Aunque cualquier mutación, dado que logre sobrevivir en la población, puede causar sólo una ligera alteración en las propiedades de una célula, en un lapso suficiente de tiempo puede acumularse una gran cantidad de cambios pequeños que produzcan grandes modificaciones en la estructura y funciones de un organismo. La evolución de la vida sobre la tierra desde la primera célula hasta el hombre sobrepasa posiblemente los 3 mil millones de años. Durante este largo período, el ambiente ha seleccionado aquellas mutaciones que capacitan mejor a las células para sobrevivir y propagarse.

Los virus

Nuestra exposición acerca del DNA, la síntesis proteica y el crecimiento celular no sería completa sin una breve mención de los virus y su relación con la función y enfermedad de las células. La estructura de las partículas virales más elementales consiste tan sólo en una molécula de ácido nucleico ro­deada de varias moléculas de proteína. Las partículas virales aisladas son inertes; no se mueven, no metabolizan, no se reproducen, ni presentan propiedad alguna de las atribuidas a los sistemas vivos, pero cuando una partícula viral penetra en una célula viva, es capaz de producir millares de copias de sí misma. Un virus es por lo tanto una unidad molecular susceptible de multiplicarse, que depende de las células vivas en cuanto a la consecución de la energía y a la maquinaria molecular necesaria para su propia duplicación.

El ácido nucleico viral transporta la información codificada en relación con un número limitado de proteínas. Algunos de estos genes codifican para las proteínas estructurales de la partícula viral; otros codifican para las enzimas proteicas comprometidas en la síntesis del ácido nucleico viral. El ácido nucleico de algunas partículas virales es el RNA, y no el DNA, constituyendo así una excepción a la regla de que la información genética está siempre a cargo de las moléculas del DNA.

El estudio de la multiplicación viral nos ha llevado también a la revisión de nuestros conceptos acerca del flujo de la información genética del DNA al RNA, y de éste a la proteína. Se ha encontrado una enzima, en ciertos tipos de virus que contienen RNA, la cual cataliza la síntesis del DNA utilizando como molde el RNA viral. Esto se conoce como transcripción invertida. El DNA formado puede luego incorporarse a la alberca celular de DNA y pasar de una a otra célula durante la multiplicación del DNA, que acompaña la división celular. La transcripción de este DNA viral que se formó a partir del RNA viral, lleva a la formación de nuevas partículas virales me­diante un proceso de transcripción similar al de la formación de RNA mensajero a partir del DNA normal.

Cuando un virus infecta una célula, es generalmente tan sólo la parte del ácido nucleico del virus la que en realidad entra en la célula. Una vez allí, el ácido nucleico viral utiliza la maquinaria biológica de la célula, para sintetizar las proteínas de tipo viral y multiplicarse, utilizando nucleótidos y fuentes energéticas suministradas por la célula. La síntesis de una partícula viral completa se realiza en varias etapas. Poco tiempo después de haber penetrado el virus en la célula, ésta empieza a sintetizar enzimas proteicas, comprometidas en la multiplicación del ácido nucleico viral; la información necesaria llega de los genes del ácido nucleico viral. Así pues, el virus suministra la fuente del mRNA, pero los ribosomas y materiales básicos propios de la célula son utilizados para sintetizar las proteínas virales. Poco después de aparecer las enzimas virales en la célula, empieza a multiplicarse el ácido nucleico viral. Acompañando el aumento en los ácidos nucleicos víra­les, está la síntesis de proteínas estructurales virales, que también han sido codificadas por la información suministrada por el ácido nucleico viral. Finalmente, se combinan tas proteínas virales y el ácido nucleico viral para formar nuevas partículas virales completas.

El efecto que la multiplicación viral causa en la función celular depende del tipo de virus. Algunas partículas virales, al entrar a la célula, se multiplican muy rápidamente, destruyendo eventualmente la célula. Durante la multiplicación del virus, se reduce la capacidad de la célula para sintetizar sus propias proteínas al ganar el virus el control de la maquinaria celular de síntesis proteica, y dedicarla a la síntesis de proteí­nas relacionadas con el virus. Por el contrario, otros tipos de partículas virales pueden replicare muy lentamente. El ácido nucleico viral hasta puede llegar a asociarse con las moléculas de DNA propias de la célula, replicarse juntamente con el DNA celular y transmitirse a las células hijas, durante la división celular. Tal virus puede propagarse juntamente con la célula a través de muchas generaciones de ésta sin causarle efecto alguno francamente lesivo. Un cambio en el ambiente físico o químico de la célula, puede hacer que el virus sus­penda repentinamente su vida latente y entre en una etapa de rápida multiplicación que cause la muerte a la célula.

Gran parte de la información que tenemos acerca de las propiedades de los ácidos nucleicos y control de la síntesis proteica ha provenido del estudio de la multiplicación de estas partículas virales simples. Se espera que la comprensión de los principios de la multiplicación viral capacite a los científicos para desarrollar mejores métodos preventivos y curativos de las infecciones virales que causan en el hombre enfermeda­des tales como sarampión, paperas, viruela, polio, el resfriado común, y aún quizás algunas formas de cáncer.

Cáncer

Las interrelaciones de todos los temas tratados en este capítulo, encuentran tal vez su mejor ilustración en el tipo anormal de crecimiento celular conocido como cáncer, el cual es una multiplicación incontrolada de células en el organismo.

Los diferentes tipos de células del cuerpo tienen, por lo general, tasas diferentes de división y crecimiento: las células que revisten el intestino se dividen aproximadamente cada 24 horas, mientras las células nerviosas y musculares del adulto son absolutamente incapaces de dividirse. Aún el mismo tipo de célula puede ser capaz de multiplicarse rápidamente en ciertas condiciones, pero lentamente en otras. Las células hepáticas se dividen normalmente con poca frecuencia y a un ritmo apenas suficiente para reemplazar aquéllas que mueren por causa de las lesiones; pero si quirúrgicamente se extrae una parte del hígado, las células restantes se dividen rápida­mente y se multiplican hasta reemplazar la cantidad de tejido sustraído. Muchos tipos de células que en el cuerpo no se dividen o que lo hacen con poca frecuencia, se multiplican rápidamente cuando se las extrae y cultiva en un medio artificial, fuera del cuerpo. Por ejemplo, las células extraídas del tejido cardíaco del embrión del pollo han continuado creciendo y dividiéndose en un tubo de ensayo por más de treinta años, mientras al permanecer en el animal, habrían dejado de dividirse cuando se hubiera formado completamente el corazón. La diferenciación celular, va menudo acompañada de la pérdida de capacidad para dividirse, como más claramente se demuestra en el caso de las células nerviosas y musculares del adulto. Aunque el cuerpo proporciona muchos ejemplos de regulación de la división y crecimiento de las células, es mínimo lo que sabemos acerca de los mecanismos que controlan la división celular.

Una célula se hace cancerosa cuando su crecimiento deja de ser regulado por algún proceso que controle el crecimiento celular normal. La principal anormalidad del cáncer no con­siste en que las células crezcan rápidamente, sino en que no dejen de crecer. Cualquier célula del organismo tiene la posibilidad de llegar a ser una célula cancerosa. Aunque son diferentes los factores que pueden inducir en los tejidos normales el crecimiento canceroso, se desconoce todavía el mecanismo subyacente que transforma en cancerosa una célula normal. La radiación ionizante y diversos agentes químicos pueden llevar a la producción de células cancerosas; por ejemplo, a algunos de los componentes químicos del humo del cigarrillo se los ha implicado en el cáncer pulmonar. Se han aislado virus que inducen cáncer en algunas especies de animales, aunque no se ha aislado todavía un virus específi­camente relacionado con el cáncer humano. Se ha sugerido la idea de que el evento inicial que lleva a la producción de la célula cancerosa puede ser una mutación o alguna alteración en los mecanismos celulares que controlan la transformación de la información genética en síntesis proteica. Es posible que todos los diversos agentes comprometidos en la producción del cáncer operen en un sitio común, dentro de la célula.

Sean cuales fueren los mecanismos que regula el creci­miento de las células normales en el organismo, ellos no pueden controlar el crecimiento de una célula cancerosa. Al continuar creciendo y dividiéndose, la célula cancerosa conocida como tumor maligno, forma una masa de células en crecimiento. Al crecer, el tumor invade los tejidos vecinos, distorsiona la estructura y función de los órganos, y lleva por último a la muerte del organismo. Si se detecta el cáncer en una de sus etapas iniciales, es a menudo posible retirar las células cancerosas mediante una operación de cirugía. Una de las, propiedades de las células cancerosas es su falta de adhesividad a otras células, lo cual les permite separarse del tumor original y diseminarse a través del sistema circulatorio en otras partes del organismo (metástasis), donde continúan creciendo y formando múltiples sitios tumorales. Después que las células cancerosas se han extendido a diferentes partes del organismo, es imposible la cirugía como medio de extraer todas las células cancerosas, de donde surge la im­portancia de detectar el cáncer en sus etapas iniciales cuando se lo puede tratar en forma efectiva.

El problema de hallar un remedio para el cáncer consiste en encontrar algún agente que detenga el crecimiento de las células cancerosas sin lesionar las células normales. En el tratamiento del cáncer se han utilizado diversos fármacos y la radiación ionizante, los cuales tienden a lesionar preferentemente las células de rápida división y no las que no se dividen, pero tales agentes causan asimismo daño a las células nor­males, especialmente a las de los tejidos que elaboran la sangre, y a las del tracto intestinal, que son de rápida división. Tales tratamientos pueden prolongar la vida del paciente, pero rara vez producen una curación permanente. Quizás, cuando sepamos más de los mecanismos moleculares que regulan el crecimiento celular normal y la transformación de la información genética en síntesis proteica, logremos controlar el crecimiento de las células cancerosas.