ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA O ELIMINACIÓN DE PRIMER PASO

 

Cuando un medicamento se administra por vía extravascular puede experimentar procesos de metabolización antes de llegar a la circulación sistémica. Es lo que se denomina metabolismo de primer paso o eliminación presistémica. Este hecho puede tener significado clínico cuando la fracción metabolizada es grande y variable. Cuando los medicamentos se administran oralmente la eliminación presistémica puede ocurrir principalmente en el hígado, el intestino y los pulmones, aun cuando también se han señalado como sitios posibles de metabolización la sangre y el endotelio vascular. Éstos pueden encontrarse en serie. En estas circunstancias la disponibilidad sistémica del fármaco puede visualizarse como el producto de las fracciones de fármaco que ingresan a los diferentes tejidos, que escapan intactos, sucesivamente, de aquéllos. La denominada biodisponibilidad absoluta puede expresarse -de esta manera- conforme a la ecuación 39.

en la que , y representan las fracciones que logran escapar intactas del lumen gastrointestinal, de la pared intestinal y del hígado, respectivamente (27).

Si el fármaco se elimina sólo en el hígado,

en la que E es la razón de extracción. En condiciones de equilibrio, la velocidad de extracción por parte del hígado se iguala a la velocidad de presentación o ingreso de fármaco al órgano.

En estas circunstancias

en la que = Clearance de la sangre hepática y FSH = flujo de sangre en el hígado.

La ecuación 41 es importante ya que indica cómo depende la biodisponibilidad del clearance hepático. Por ejemplo si el clearance disminuye de 99 a 97% del flujo de sangre -una disminución del 2%- la biodisponibilidad aumenta del 1% a 3%, es decir, experimenta un aumento de 200%.

En la ecuación 41 el clearance hepático que aparece () corresponde al calculado a partir de datos de concentración de fármaco en sangre total. Los datos que se usan comúnmente en farmacocinética son de concentraciones plasmáticas. En estas circunstancias la biodisponibilidad oral se expresa de acuerdo a la ecuación

en la que (1- fu)= la fracción de la dosis que experimenta eliminación no renal y suponiendo que ésta corresponde sólo a eliminación hepática; = clearance del plasma y la razón de concentración entre la sangre total y el plasma. A1 considerar la ecuación 42 se puede apreciar la importancia de la relación . Por ejemplo si esta relación es de 1.1 y 100 respectivamente para dos medicamentos que tengan un clearance plasmático de 1500 ml/ min y suponiendo una excreción urinaria despreciable y FSH = 1500 ml/ min, la biodisponibilidad será de 0.09 y 0.99, respectivamente (27).

En algunas circunstancias la metabolización de primer paso puede ser no lineal, aun cuando no lo sea la del medicamento administrado en una dosis intravenosa. Si la absorción oral es de primer orden cinético, la alta concentración inicial de fármaco que ingresa al sitio de metabolización puede saturar el mecanismo de metabolización.

Las relaciones entre las concentraciones iniciales que ingresan al hígado después de las mismas dosis de un fármaco administrada por vía oral CA oral e intravenosa Cai.v., pueden expresarse de acuerdo a la ecuación 43.

La ecuación 43 indica que puede presentarse metabolismo de primer paso no lineal cuando la absorción es muy rápida y/o el volumen de distribución del fármaco es grande. La figura 8 corresponde a una simulación aplicando la ecuación 43. La concentración de fármaco que ingresa al hígado depende de la velocidad de liberación de éste desde la forma farmacéutica.

Figura 8. La razón entre las concentraciones iniciales que entran al hígado después de dosis iguales administradas por vías oral e intravenosa varía con la vida media de absorción y el volumen aparente de distribución.

El metabolismo de primer paso hepático depende principalmente de la actividad enzimática. Sin embargo también tienen influencia la velocidad de flujo de sangre y la unión a proteínas. Si estos factores aumentan, puede esperarse un incremento de la biodisponibilidad oral. El vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal tienen asimismo influencia en la velocidad de absorción y, consecuentemente, pueden afectar el metabolismo de primer paso. Las mismas consideraciones pueden hacerse cuando la metabolización de primer paso se produce en la mucosa gastrointestinal.

La eliminación presistémica puede tener consecuencias clínicas importantes. Los fármacos que experimentan estos fenómenos presentan variaciones individuales pronunciadas en las concentraciones plasmáticas después de la administración oral, lo que plantea algunos problemas en su uso clínico. Las dosis orales de estos medicamentos deben ser mayores que las intravenosas. Además los perfiles de concentración plasmática de los metabolitos que generan los fármacos varían de acuerdo a la vía de administración (Tabla 4).

El conocimiento que se ha logrado en relación con los fenómenos de eliminación presistémica, ha estimulado la investigación de otras vías alternativas para la administración de medicamentos, como son por ejemplo las vías transdérmica, la sublingual y la de inhalación.

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