PREPARADOS DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE USO ORAL
Jorge Chávez, María Issa Morasso(*)

(*) Departamento de Ciencias y Tecnología Famacéuticas. Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas. Universidad de Chile.

 

Los preparados de liberación controlada intentan desarrollar un esquema de entrega del medicamento al organismo, que produzca un nivel terapéuticamente efectivo en la forma más rápida posible y que luego esta concentración se mantenga durante un tiempo prolongado (1, 2).

La terminología es particularmente confusa en las denominaciones que se emplean en los preparados de uso oral. Ballard y Nelson propusieron una clasificación que puede representar una guía útil sobre esta materia (3). Se distinguen aquí tres tipos de formas farmacéuticas (Figs. 1 y 2).

a) De acción sostenida: estos preparados entregan inicialmente el medicamento en cantidad necesaria para alcanzarla respuesta farmacológica, y luego, en cantidad adecuada para que la velocidad de absorción sea igual a la de eliminación durante un período prolongado.

b) De acción prolongada: corresponde a aquellas formulaciones en que el medicamento se entrega inicialmente en la cantidad suficiente para la acción o en un exceso no dañino para el organismo; el medicamento se libera luego, en forma lenta, a una velocidad no siempre igual a la de eliminación.

c) De acción repetida: se designa con este nombre a formas farmacéuticas que inicialmente proporcionan una dosis simple del medicamento y a un tiempo posterior otra dosis similar.

Las ventajas que presentan los preparados farmacéuticos de liberación controlada resultan evidentes si se comparan con formas farmacéuticas de dosis simple. Al respecto podemos mencionar:

1. El efecto clínico del medicamento se mantiene por un período de tiempo mayor.
2. Reducción del número de dosis, ya que la administración se realiza a intervalos más largos.
3. Si el medicamento se mantiene a la concentración plasmática requerida se pueden disminuir los eventuales efectos secundarios.
4. La mantención de una concentración plasmática constante del medicamento evita las fluctuaciones que se producen con la administración en varias dosis.

La formulación de este tipo de formas farmacéuticas resulta conveniente para una gran cantidad de fármacos. Se presentan en esta forma productos tan variados como: antibióticos y hormonas inyectables de acción prolongada, anorexígenos, antitusivos, antihistamínicos, antiespasmódicos, cardiovasculares, hematínicos. Cabe mencionar aquí el caso del carbonato de litio, un medicamento antisicótico, que ha dado excelentes resultados formulado como preparado de liberación controlada, ya que por un lado mejora el cumplimiento del paciente y por otro disminuye los efectos tóxicos al evitar las fluctuaciones plasmáticas. En nuestro laboratorio se ha desarrollado un preparado de liberación controlada de carbonato de litio que pone en evidencia las características anteriores (Fig.3) (4).

Otro ejemplo lo proporciona la teofilina, un medicamento de numerosos efectos secundarios, por lo que su rango terapéutico debe ser controladom en forma constante. Si se formula como preparado de liberación controlada se evitan las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas, disminuyendo los efectos desagradables para el paciente. Un producto con estas características también fue diseñado en nuestro laboratorio (Fig. 4) (5).

Figura 3 (click=zoom)

Contrariamente a lo que se piensa, la concentración plasmática constante de un medicamento no asegura su éxito terapéutico; conocidos son los casos de corticoesteroides que en concentraciones mantenidas producen supresión de la ACTH endógena y, por consiguiente, atrofia de la corteza adrenal. Otro ejemplo es el de la penicilina, que tiene una mejor actividad bactericida si se administra en pulsos, respecto de una administración continua. Finalmente, los parches transdérmicos de nitroglicerina que proporcionan una concentración plasmática constante del medicamento, parecen favorecer el desarrollo de tolerancia cuando se utilizan en forma crónica.

Estas situaciones indican entonces una gran variabilidad en la utilidad de los niveles constantes del medicamento.

Al respecto la Food and Drug Administration (FDA), la Academy of Pharmaceutical Sciences (APS) y la American Society for Clinical Pharmacology (ASCPT) han establecido algunas consideraciones que pueden resumirse en los siguientes puntos: (6)

1. En los productos de liberación controlada es posible utilizar los valores de concentraciones plasmáticas como una base confiable para evaluar el producto, sólo cuando exista una relación muy definida entre concentración plasmática del fármaco y/o metabolito activo y su respuesta clínica. Esto es particularmente importante cuando el margen terapéutico del medicamento es muy pequeño.

2. Es necesario realizar estudios clínicos acuciosos, cuando no existe una relación certera entre la concentración plasmática y el efecto terapéutico y/o adverso.

3. Debe dedicarse especial atención a:

- Posibles reacciones de sensibilidad o daño tisular por la permanencia local de la forma farmacéutica.
- Liberación abrupta de la dosis total del medicamento.
- Disminución inesperada de la biodisponibilidad.

La evaluación de las relaciones entre el efecto terapéutico o adverso y las concentraciones plasmáticas, probablemente sea la etapa más crítica en la validación de los productos de liberación controlada.

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