1.3.1. FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO DE DISOLUCION

 

A. Intensidad, de la agitación.

La región de la capa límite o capa de difusión de Nernst (h), ejerce una resistencia al proceso de disolución y la difusión de las moléculas del soluto desde esta capa es proporcional a la movilidad de las moléculas a través de ésta e inversamente a su espesor, como ha quedado establecido en las ecuaciones precedentes. El espesor de esta capa es susceptible de variar bajo la influencia de factores como la agitación, la viscosidad, la adsorción, etc.

Uno de los métodos empleados con mayor frecuencia para acelerar la velocidad de disolución de una substancia sólida en un líquido, consiste en agitar la ama líquida mediante algún dispositivo adecuado. Los equipos actualmente utilizados en los estudios de disolución incluyen sistemas de agitación que permiten acelerar el proceso aumentando la velocidad de la difusión de las moléculas desde la capa límite hacia el seno de la solución.

B. Influencia de la temperatura

La temperatura influye profundamente en la solubilidad de sólidos en líquidos y, por consiguiente, en su velocidad de disolución. Según la ley de Le Chatellier, un proceso endotérmico es favorecido por el aumento de temperatura, no ad aquellos procesos exotérmicos que exhiben calores de disolución negativos. La mayoría de los sólidos presentan calores de disolución positivos y, por lo tanto, un aumento de temperatura, favorece la solubilidad y la velocidad de disolución.

C. Influencia de la composición del medio de disolución

W duda, las características del medio de disolución juegan un papel importante en la velocidad de disolución así como en la solubilidad de las substancia medicamentosas. A continuación examinaremos algunas de las erísticas más importantes.

a) Influencia del pH

La solubilidad de un electrolito débil varía considerablemente en función del pH. Al considerar la solubilidad total de una substancia débilmente ácida, ésta puede expresarse como sigue:

CS = C0 + [ A-] --------------------------------------------------[1.12]

donde C0 es la solubilidad intrínseca del ácido no disociado y [A-] es la concentración de la anión, que a su vez puede expresarse de la siguiente manera:

HA ->¬ [ H+] + [ A-] ---- - - - - - - - - - --------------------[ 1.13]

Ka = [ H+] [ A-] ------------------------------------------------ -[ 1.14]
---------- [HA]

Luego:

[A-] = Ka[HA] = Ka C0 ---------------------------------------[1.15]
--------- [ H+] ------[ H+]

Por lo que:

CS = C0 + Ka C0 ----------------------------------------------[1.16]
----------------
[ H+]

CS = C0 (1 + Ka) ----------------------------------------------[1.17]
--------------------
[H+]

Análogamente, la solubilidad de una base débil puede expresarse por:

CS = C0 (1 + [H+] )------------------------------------------ [1.18]
-------------------
[Ka]

Si se substituyen estas ecuaciones en la ecuación de Noyesy Whitney, se puede obtener la siguiente ecuación para un ácido débil;

dM = KC0 (1 + Ka) -------------------------------------------[1.19]
------------------
dt [H+]

y para una base débil:

dM = KC0 (1 + H+) ------------------------------------------[1.20]
-----------------
dt [Ka]

Estas ecuaciones son aplicables a condición de que CS>>C (C es menor que O,1CS) e indican que la velocidad de disolución de un ácido débil aumenta si se incrementa el pH (disminución de [H+]), en tanto que la velocidad de disolución de las bases débiles disminuye.

b) Influencia de la viscosidad.

Si se considera que el coeficiente de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad del medio, resulta evidente que ésta puede afectar en forma negativa a la velocidad de disolución de un sólido en un medio acuoso. Por otra parte, la movilidad de las partículas disueltas a través de la capa de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad. La relación entre el coeficiente de difusión y la viscosidad queda especificada en la ecuación de Stokes-Einstein:

D = ---RT -------------------------------------------------------[1.22]
------ 6rN

En que R es la constante de los gases, T la temperatura absoluta y la viscosidad del medio.

Una relación empírica entre la velocidad de disolución y la viscosidad es (14):

R = k ------------------------------------------------------[1.23]

donde R es la velocidad de disolución, il la viscosidad del medio de disolución y k y a son constantes que dependen del sistema. Un gráfico de la forma logarítmica de la ecuación (1.23)

log R = - log + log k ------------------------------[ 1.24]

puede ser utilizado para evaluar a, que es la pendiente y log k, que es el interceptó con la ordenada.

c) Influencia de los adsorbentes

En general, en el proceso de disolución, la concentración de soluto en la solución aumenta y el gradiente de concentración disminuye y, como una consecuencia de esto último, la velocidad de disolución también disminuye. En cambio si la solución contiene un agente adsorbente, las moléculas del soluto disuelto se fijan sobre las superficie activa del adsorbente y de este modo el gradiente de concentración tiende a permanecer constante, lo que también sucede, al menos teóricamente, con la velocidad de disolución.

d) Influencia de la tensión superficial.

La acción de los agentes tensioactivos, es decir, aquellas substancias que, agregadas a una solución provocan una disminución de su tensión superficial, ha sido objeto de numerosos estudios tendientes a puntualizar su efecto sobre la velocidad de disolución de medicamentos. Muchos de los tensioactivos ensayados contribuyen a aumentar la velocidad de disolución de medicamentos y hoy día es corriente el empleo de estas substancias en las formulaciones de comprimidos y cápsulas con este objeto.

Solvang y Finholt (15) han señalado que el jugo gástrico humano posee una tensión superficial bastante más baja que el agua debido, probablemente, a la presencia de substancias tensioactivas fisiológicas. Estos autores han determinado que la tensión superficial del jugo gástrico humano se sitúa en un valor cercano a las 45 dinas/cm, siendo la del agua de 72 dinas/cm. A1 mismo tiempo han demostrado que tanto la velocidad de disolución como la solubilidad de la fenacetina en el jugo gástrico humano son superiores a las encontradas en HCl 0,1 N.

Finholt y cols. (16) han encontrado que el polisorbato 80 produce un incremento de la velocidad de disolución de la fenacetina, en tanto que con respecto al ácido acetilsalicílico, los resultados son más bien contradictorios: cuando aumenta el tamaño granulométrico del principio activo la velocidad disminuye mientras que si se emplea un fármaco en forma de polvo fino, la velocidad de disolución aumenta.

Del examen de los resultados obtenidos por los diferentes investigadores, se puede concluir que la acción de los agentes tensioactivos sobre la velocidad de disolución de substancias sólidas parece ser bastante compleja. Dicha acción corresponde, en resumen, a por lo menos dos mecanismos probables:

a) Los agentes tensioactivos pueden mejorar la humectación de las partículas favoreciendo el contacto entre éstas y el disolvente. En consecuencia, la superficie libre para el ataque por el líquido disolvente es acrecentada. Esta acción es la que permite que fármacos hidrofóbicos, como la fenacetina, mejoren sus características de disolución en presencia de tensioactivos.

La humectación de un sólido por un líquido se ilustra mejor por el comportamiento de una pequeña gota de líquido colocada en una superficie sólida. Se puede decir que la superficie del sólido está perfectamente humectada cuando el ángulo de contacto, A, medido a través del líquido, es igual a cero. Si este ángulo está comprendido entre 909 y 1809, como sucede en el sistema agua/ aceite, la humectación es nula.

En un sistema sólido/líquido se admite la coexistencia simultánea de tres interfases, siendo la fase gaseosa (aire) la que es desplazada ola que provoca el desplazamiento. Volviendo al caso de la pequeña gota liquida sobre una superficie plana sólida, ilustrada en la figura 1.1, pueden visualizarse tres tipos de tensiones interfaciales:

- la tensión interfacial sólido/aire (s/a)

- la tensión interfacial sólido/líquido (s/1)

- la tensión interfacial líquido/aire (1/a)

Para comprender mejor el proceso de humectación, se puede emplear la ecuación de Young, cuando se alcanza el equilibrio de fuerzas interfaciales:

s/a = s/1 + 1/a cos0 -------------------------------------- [1.25]

y despejando coso se obtiene:

cos0 = s/a - s/1 [1.26]
----------------
1/a

lo cual expresa la dependencia de 8 sobre las diferentes tensiones interfaciales. Se puede concluir, entonces, que la humectación es favorecida si los valores de 1/a y s/1 son pequeños y si s/a es grande. Si el valor de cos0 es igual a 1, la humectación es completa, ya que 8 es igual a cero.

La humectación completa no se realiza más que cuando la tensión interfacial sólido/líquido adquiere un valor inferior a la tensión interfacial sólido/aire sobre toda la extensión de la superficie sólido/líquido. Este resultado se alcanza, teóricamente, cuando una película monomolecular de tensioactivo recubre esta interfase. Es pues evidente, que la cantidad de substancia tensioactiva necesaria para lograr este fin dependerá de la magnitud de la superficie específica del producto a recubrir. Cuanto más grande sea aquella, mayor será la cantidad de agente tensioactivo necesaria para lograr este recubrimiento.

b) Los agentes tensioactivos pueden aumentar la solubilidad de los productos insolubles o poco solubles por un efecto de solubilización micelar. Una substancia tensioactiva no ejerce acción sobre la solubilidad de las substancias hidrófobas cuando se encuentran dispersas al estado molecular en la solución. Teóricamente, para que este efecto solubilizante se realice, la concentración del tensioactivo debería estar sobre la concentración micelar critica(CMC), concentración ala cual comienzan á formarse las micelas del tensioactivo. Sin embargo, algunos autores han encontrado efecto solubilizante a concentraciones bajo la CMC (17,18).

El concepto de micelización involucra que a una cierta concentración, las moléculas de tensioactivos forman agregados en dicha solución, las cuales están en equilibrio dinámico con las moléculas libres (monómeros) en solución. Esto significa que las micelas están continuamente rompiéndose y reformándose.

Tanto los tensioactivos iónicos como los no iónicos forman sistemas micelares. Se supone que las micelas iónicas, que tienen bajo número ce agregación forman micelas esféricas o por lo menos muy cerca de la esfericidad. La porción fridrofóbica del tensioactivo se localiza en el centro de la esfera y son estos grupos los que pueden disolver partículas hidrofóbicas formando las soluciones micelares, llamadas también "falsas soluciones".

En general, las moléculas no iónicas forman micelas más grandes que los compuestos iónicos. Como consecuencia de su gran tamaño las nácelas son, frecuentemente, asimétricas. Los derivados polioxietilados, por ej. los polisorbatos, forman micelas con un núcleo hidrofóbico rodeado de una capa de grupos oxietilénicos que, a menudo, forman una empalizada y por lo general tienden a ser altamente hidratadas por unión de moléculas de agua mediante puentes de hidrógeno.

Entre los factores que afectan la concentración micelar crítica y el tamaño de las micelas tenemos la estructura del grupo hidrofóbico, la naturaleza del grupo hidrofílico, la naturaleza de los contraiones, la adición de electrolitos y la temperatura.

e) Influencia de la presencia de sales u otros compuestos.

Cuando se introducen substancias iónicas neutras (NaCI) y no iónicas (dextrosa), puede existir una modificación de la velocidad de disolución. Higuchi (19) ha demostrado que ciertas substancias pueden modificar las características de difusión de las moléculas. Por otra parte, al agregar electrolitos a una solución, puede modificarse el producto de solubilidad de un soluto y, de esta manera, su solubilidad.