1.5.2. CLASIFICACION DE LOS METODOS DE DISOLUCION.

 

A.- Métodos no oficiales.

Los métodos de disolución se clasifican teniendo en cuenta varios factores, según lo señalado por Hersey (106):

Cuando el área superficial de fármacos puros permanece constante, se mide la velocidad de disolución intrínseca, la cual se expresa en mg/cm2 x hr -1. En cambio, en aquellos en los cuales el área superficial va disminuyendo con el tiempo, se mide la velocidad de disolución aparente, la cual se expresa en masa/ tiempo (p. ej.: mg/hr) o en tiempo recíproco (por ej.: hr1).

El grado de agitación ofrece otra alternativa de clasificación. Si examinamos los métodos de disolución señalados en la literatura, podremos apreciar que hay métodos en los cuales no existe agitación del medio de disolución; éstos se mencionan generalmente como métodos de disolución por convección forzada, que son aquellos en los cuales se introduce un elemento que agita el líquido, acelerando, de este modo, el proceso.

Otra clasificación puede ser realizada también en base al gradual aumento de concentración del medio líquido o si la concentración puede ser mantenida constante. En el primer caso tenemos los llamados métodos "non sink" y en el segundo, los métodos "sink".

Los métodos que miden la velocidad de disolución intrínseca son aún utilizados para medir las características de disolución de fármacos puros y la influencia de ciertos factores como la composición del medio de disolución, tipo de sal o éster, etc, como se puede apreciar en las tablas 1.1. y 1.2 mostradas anteriormente.

En los métodos por convección natural, el sólido se coloca en un líquido estático y éste va aumentando de concentración solamente por difusión de las moléculas del soluto desde la capa saturada que rodea las partículas.

Una de las técnicas más antiguas y que miden la velocidad de disolución intrínseca, por convección natural, es el de Elliot (107), quien empleó un instrumento llamado solvómetro. Este aparato consiste esencialmente en un plato inmerso en un medio de disolución y suspendido en él por medio de un flotador. Un hilo metálico sobre el flotador indica, en una escala, la pérdida de peso del comprimido (fig 1.5 a)

Nelson (21), describe un método con el cual ha obtenido una buena correlación entre las velocidades de disolución de tetraciclinas y la velocidad de excreción urinaria de ellas. El método consiste en montar un comprimido del fármaco, obtenido por fuerte compresión, sobre una placa de aluminio (fig. 1.5 b), que forma parte del brazo de una balanza. Para montar el comprimido sobre la placa se emplea cera, de tal modo que los bordes queden cubiertos, dejando solamente una cara de él expuesta a la acción del líquido de ensayo. De este modo, se asegura la constancia de la superficie del sólido a disolver a través del tiempo.

Levy (108,109,110) ha ideado otro método para estudiar el efecto de algunas variables del medio de disolución y de las características del fármaco. Las dos versiones del método, una estática y la otra dinámica, se conocen con el nombre de método del disco estático y método del disco rotatorio, respectivamente. El método consiste en fijar, con parafina sólida; un comprimido de substancia pura en un soporte de acrílico e introducirlo en un frasco que contiene el medio de disolución (fig. 1.5 c). En el caso del disco estático, el conjunto se deja en contacto y se van retirando alícuotas a tiempos adecuados para evaluar la cantidad disuelta. En la versión dinámica, el soporte se conecta con un motor y se hace rotar a 555 r.p.m.

Un sistema para el estudio de la velocidad de disolución intrínseca de fármacos es el de Wood y cols. (11). El aparato, indicado en la fig,1.6, consiste en un conjunto de matriz y cuño o punzón como los empleados corrientemente en la elaboración de comprimidos. En la parte interna inferior de la matriz se ha grabado una espiral o hilo. Para aplicar este sistema, se introduce el fármaco en la matriz y con el punzón se la comprime fuertemente mediante una prensa hidráulica. El punzón se deja colocado y, mediante un dispositivo atornillado en el cuerpo de la matriz, se conecta con un motor. Finalmente, la matriz se sumerge en el líquido de disolución y se hace rotar a la velocidad deseada.

Fig. 1.5 Esquema de algunos métodos de disolución.

Fig. 1.6.Aparato de Wood para medir velocidad de disolución intrínseca.

 

Los métodos más empleados hoy día son los que miden la velocidad de disolución aparente, es decir, aquellos en los cuales el tamaño de las partículas va disminuyendo con el tiempo hasta su desaparición total, lo que marca el 100°% disuelto.

Uno de los métodos que más se han empleado, basado en este principio, es el de Levy y Hayes (112) o llamado simplemente, el método del vaso. El método, muy simple en su concepción, puede ser reproducido fácilmente en cualquier laboratorio de investigación biofarmacéutica. Este consta de un vaso de precipitados de 400 ml, que contiene 250 ml de medio de disolución a 37 g. Se introduce en el medio de la masa líquida una barra agitadora con 3 paletas de teflón, a una profundidad de 27 mm, la cual se hace rotar a 59 r.p.m. (fig. 1.7). El comprimido a ensayar se introduce en el fluido de disolución y luego se sacan alícuotas del medio líquido, a intervalos regulares, para el análisis de la cantidad disuelta en función del tiempo. A1 momento de sacar una alícuota, debe agregarse una cantidad similar de líquido fresco o bien proceder a la corrección del volumen debido a la remoción de la muestra.

Este método ha sido empleado por numerosos investigadores en su forma original o con modificaciones poco importantes en el volumen de líquido, intensidad de la agitación o el dispositivo mismo de agitación.

La principal crítica que se ha hecho a este método, es el de emplear vasos de fondo plano, en los cuales el comprimido puede quedar en posiciones diferentes, central o periférica, lo que origina diferencias significativas en los resultados, como ha sido señalado por Swarbrick (105).

 

Métodos que emplean condiciones "sink".

Cuando una substancia se disuelve en un medio líquido cualquiera las moléculas disueltas provocan una disminución del gradiente de concentración y, por consiguiente, la velocidad de disolución va disminuyendo con el tiempo. Debido a la dependencia de la disolución de la concentración del medio disolvente, los métodos llamados "non sink"permiten obtener cinéticas que corresponden, la mayoría de las veces, a procesos de primer orden. En los métodos antes descritos se emplean, a menudo, grandes volumenes de líquido de ensayo o bien se limita la disolución de la substancia a una cantidad determinada de producto, por lo general 10% de lo necesario para lograr la saturación del líquido de disolución. En estas condiciones mantenemos una condición lo más cercana a los métodos "non sink".

Los denominados métodos "sink" comprenden todas aquellas técnicas que, de una u otra manera procuran la eliminación de la substancia disuelta desde el medio de disolución a medida que ésta se va disolviendo, con el fin de mantener la concentración constante y a un nivel muy bajo. Los métodos "sink" parecen ser bastante adecuados, sobre todo si se imagina que "in vivo", la disolución de fármacos se realiza conforme a un modelo semejante ya que generalmente, y según las condiciones fisicoquímicas imperantes en el tracto gastrointestinal, el medicamento va siendo absorbido a medida que se disuelve desde el líquido de disolución.

En uno de los primeros métodos empleados se utilizaban agentes adsorbentes como carbón activado y bentonita en el líquido de disolución (113, 114). Gibaldi y Feldman (115) emplean un método de partición y como fase de eliminación, un líquido orgánico que sirve de reservorio para el medicamento disuelto. El solvente orgánico se elige en función del coeficiente de partición entre el medio acuoso y el líquido orgánico.

Ferrari y Khouri (116), han concebido un método que emplea la diálisis del producto disuelto a través de una membrana de celofán.

 

Automatización de los métodos de disolución.

Los métodos manuales de determinación de la velocidad de disolución son largos y tediosos. Por este motivo, la automatización de los métodos es una manera atractiva desde el punto de vista, sobre todo del rendimiento de este tipo de trabajos, en especial en aquellas industrias donde el volumen de producción a controlar es grande. Desgraciadamente, son métodos caros, que no están al alcance de la mayoría de nuestros laboratorios.

En general, los métodos automáticos de disolución pueden dividirse en tres categorías (117):

1) Técnicas no invasivas o "in situ"

2) Técnicas de muestreo discreto

3) Técnicas de flujo continuo

Las técnicas no invasivas o "in situ" hacen uso de la medida del fármaco disuelto en el mismo vaso de disolución: miden el cambio efectuado en el líquido de disolución mediante algún sistema adecuado. Entre los primeros investigadores en utilizar una técnica' "in situ", figuran Steinberg y cols. (118, 119), quienes adaptaron un método de titulación potenciométrica continua para evaluar la disolución de productos antiácidos: Más tarde, Shah (120) empleó una técnica similar para medir la velocidad de disolución de productos ácidos o básicos, midiendo el punto de neutralización "in situ". Otras técnicas han utilizado medidas de conductividad en el medio de disolución durante el proceso, empleando comprimidos de cloruro de sodio (121) o bien medidas polarográficas para fármacos como clorodiazepóxido, trimetoprim e isoniazida (122,123).

Estas técnicas "in situ" son útiles en el caso de fármacos que no presentan absorbancia al U.V. o cuando los excipientes de una formulación interfieren en la valoración espectrofotométrica.

Las técnicas de "muestreo discreto" son métodos automáticos, no continuos, en los que se van sacando alícuotas a ciertos intervalos para analizarlas por técnicas adecuadas, que recurren a diluciones de la muestra, a la adición de reactivos o a la extracción con solventes, seguidos de una medición al U.V., colorimétrica, fluométrica o cromatográfica, para determinar la cantidad disuelta en la solución. Son técnicas más complejas, que requieren de aparatos sofisticados y que, muchas veces, no dan un perfil de disolución adecuado.

Las técnicas de flujo continuo emplean un sistema de bombas que extraen el líquido de disolución y lo hacen circular a través de un espectrofotómetro para analizarlo cuantitativamente en forma continua. En este método el líquido puede, luego de ser analizado, retornar al vaso de disolución, con lo cual el volumen se mantiene constante.

En la actualidad estos sistemas automatizados son usados en innumerables métodos de disolución, incluyendo los métodos oficiales. Uno de ellos y que ha tenido gran aceptación por algunos investigadores, es el ideado por Shah cols. (124), denominado método del filtro rotatorio. El equipo consta de un vaso de doble pared, de 1,5 litros de capacidad, por donde se hace circular líquido para mantener la temperatura del medio de disolución; de un canastillo de paredes formadas por una malla de acero inoxidable de una abertura de 1,68 mm. donde se coloca el producto en estudio (fig. 1.8). Este canastillo permanece fijo en una posición lateral y a una distancia de 2,5 cm del fondo del receptáculo de disolución. En el centro de la masa líquida se sumerge el filtro rotatorio hasta una distancia de 2 mm del fondo del vaso de disolución. Este filtro está constituído por una cabeza filtrante, cilíndrica, de teflón con 20% de fibra de vidrio, que en su parte inferior posee una pieza magnética. La porosidad del filtro varía entre 0,2 y 3 m m. El filtro puede rotar mediante un agitador magnético externo sobre el cual se monta el vaso de disolución.

Fig. 1.8. Esquema del equipo de disolución Shan y colaboradores ('spin filter method').

 

Para el ensayo, la muestra se coloca en el canastillo y el líquido se va aspirando con una bomba peristáltica en forma continua a través del filtro rotatorio, pasa por un espectrofotómetro donde se registra la absorbancia de la solución y luego regresa al vaso de disolución. Este sistema ha encontrado amplia aceptación por parte de algunos investigadores que han obtenido una excelente correlación entre los resultados de disolución empleando este método y los ensayos de absorción "in vivo".

El efecto de algunas variables en la disolución de productos farmacéuticos utilizando métodos automáticos ha sido publicado por varios investigadores, quienes han estudiado, entre otros, el efecto del tipo de bomba impulsora del líquido, el efecto de la velocidad del flujo y otras variables.