3.5.3. EFECTO DEL PRIMER PASO

 

La biodisponibilidad puede ser alterada en forma muy marcada en fármacos que son afectados por el efecto del primer paso. Ritschel (62) ha definido el efecto del primer paso como "el fenómeno por el cual algunos fármacos son metabolizados entre el sitio de absorción y la circulación sistémica".

El efecto del primer paso o eliminación presistémica ocurre cuando un fármaco es "extraído" por el hígado desde la sangre venosa portal durante su transferencia desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica y sólo es significativo para aquellos fármacos que tienen alta depuración plasmática. Sin embargo, no sólo el hígado es el responsable de la eliminación presistémica de fármacos; la pared intestinal también es un sitio donde algunas moléculas químicas experimentan una transformación metabólica y el efecto del primer paso incluye también esta vía.

Desde el punto de vista farmacocinético, este efecto puede ser ilustrado por la figura de la página siguiente tomada de la referencia 63.

En este modelo, el fármaco absorbido desde el estómago y/o el lumen intestinal, es metabolizado primero por las enzimas de la pared intestinal y luego transportado por la sangre portal, que recoge la sangre de todo el tracto gastrointestinal, hasta el hígado donde experimenta otra biotransformación antes de llegar al torrente circulatorio. Las consecuencias de esta circulación hepatoportal, en términos de biodisponibilidad, puede ser fácilmente comprendida si consideramos que la dosis absorbida puede ser parcial o totalmente inactivada por procesos hepáticos antes de llegar a la circulación general y distribuida a los sitios de acción.

El efecto del primer paso en humanos y en animales de laboratorio ha sido demostrado para numerosos fármacos como lo indica la tabla 3.2

Tabla 3.2. Fármacos que son eliminados por un proceso de primer paso.

Fármaco

Referencia

Acetaminofeno

64-66

Acido Acetilsalicílico

67-68

Alprenolol

69-70

Bufarolol

71-72

Clorfeniramina

73-75

Disopiramina

76

Derivados del ergot

77

Etinilestradiol

78

Fenacetina

79

Fenfluramina

80

Fenproporex

81

Furosemida

81

Imipramina

79-82

L-Dopa

83-85

Lidocaína

86-88

Metildopa

84-89

Metilprednisolona

90

Metoclopramida

91

Metoprolol

79

Morfina

92-93

Nitroglicerina y nitratos orgánicos

94-96

Nortriptilina

97

Oxprenolol

98

Pentazocina

99

Propanalol

100-103

Propoxifeno

104-105

Salicilamida

106-107

Sulfizoxazol

106

Testosterona

108

Como lo ha puntualizado Benet (109), el fenómeno del primer paso hepático no es restrictivo a ningún grupo químico o farmacológico particular de fármacos. Sin embargo, ciertos estudios indican que los grupos amino aromáticos de ciertos fármacos pueden experimentar una conjugación presistémica. Por ejemplo el ácido aminosalicílico es más extensamente acetilado luego de una dosis oral que de una administración intravenosa. y la magnitud de la acetilación es dosis dependiente. Esta dosis dependencia puede tener consecuencias clínicas importantes ya que pequeños cambios en la dosis, pueden dar por resultado cambios inesperados en la disponibilidad sistémica de los fármacos.

Frecuentemente, la disponibilidad sistémica de un principio activo puede ser determinada por comparación de las áreas bajo las curvas de concentración versus tiempo después de una administración oral y una intravenosa de dosis equivalentes:

donde F es la fracción de la dosis administrada por la vía oral que llega a la circulación sistémica. Una relación de áreas igual a 1 sugiere una absorción completa de la dosis. Cuando esta relación es menor que 1, puede sospecharse una absorción incompleta del fármaco, la cual puede deberse a factores de la formulación o al metabolismo del fármaco en la pared intestinal y/o en el hígado antes de llegar a la circulación general.

Frecuentemente, es muy difícil evaluar si una biodisponibilidad disminuida es causada por la forma farmacéutica, degradación en el estómago o a un efecto del primer paso. Una forma de distinguir si una biodisponibilidad reducida es debida al efecto del primer paso o a otro fenómeno que ocurre en el tracto gastrointestinal, es realizar estudios en perros, como lo sugieren Cotler y cols. (110) administrando el fármaco por tres vías diferentes: a) hepática portal, a través de un catéter, b) por inyección intravenosa y c) por vía oral, todas a la misma dosis. Si a y b son similares y en c hay una reducción significativa del área bajo la curva, la biodisponibilidad reducida puede deberse a factores diferentes del efecto del primer paso.

La eliminación de un fármaco durante un pasaje a través del hígado se expresa corrientemente como su "relación de extracción hepática", EH. La relación de extracción hepática proporciona una medida directa del fármaco eliminado por el hígado luego de una administración oral. Pomos considerar que:

donde Ci es la concentración de fármaco en la sangre que entra al hígado a través de la circulación portal y Co es la concentración del fármaco que sale del hígado. Como Ci es, generalmente, mayor que Ce, EH es, por lo tanto, menor que 1.

Rowland (111) ha demostrado que la fracción de la dosis administrada por vía oral que experimenta el efecto del primer paso puede relacionarse con el flujo sanguíneo hepático QH y la depuración hepática C1H para una dosis intravenosa.

En estas condiciones:

donde F es la fracción de la dosis absorbida que escapa a la biotransformación hepática y que llega a la circulación sistémica.

Esta última ecuación permite un medio predictivo de estimación de la biodisponibilidad de la dosis oral.

Gibaldi y cols. (112) han propuesto una ecuación para explicar la reducción de la biodisponibilidad en relación al efecto del primer paso, la cuál permite predecir la magnitud de este efecto luego de una administración oral:

Por lo tanto, si disponemos de datos de niveles plasmáticos de una administración oral, la substitución de la dosis oral y la respectiva área bajo la curva en la ecuación (3.7) nos dará una estimación de F. Una restricción al emplear esta ecuación es que se debe suponer una absorción completa de la dosis. Esta ecuación ha sido empleada por Niazi para predecir el efecto del primer paso de nortriptilina e imipramina en humanos, encontrando valores concordantes con los observados experimentalmente (113, 114).

En un trabajo sobre propanolol (115) nosotros hemos encontrado un valor experimental de 0,17 contra un valor predictivo, a través de la ecuación (3.7), de 0,11.