Depuración

 

El concepto de depuración o aclaramiento ("clearance") implica esencialmente el proceso de eliminación renal de una substancia. Sin embargo, este concepto se ha extendido para describir la eliminación por o desde órganos como el hígado y otros de menor importancia como el estómago, pulmones, etc. El concepto de depuración se emplea ampliamente hoy día en farmacocinética y terapéutica para determinar la vida media biológica de fármacos, para predecir el estado estacionario de un fármaco en la sangre o el plasma durante su administración constante, para evaluar o predecir la biodisponibilidad de un fármaco administrado por diferentes vías y para medir la función de un órgano.

La depuración de un órgano se define como el volumen del medio de perfusión que es purificado de un fármaco por ese órgano en la unidad de tiempo. La depuraci6ntiene, por lo tanto, unidades de volumen por el tiempo reciproco

La depuración es una propiedad aditiva: su valor total es la suma de la depuración de cada uno de los órganos eliminadores.

La mayoría de los fármacos o sus metabolitos se eliminan a través del riñón. La depuración renal se refiere al volumen de plasma que es depurado del fármaco en la unidad de tiempo por el riñón. Algunas substancias son secretadas en alto grado por los túbulos renales de modo que el plasma es completamente depurado en una sola pasada por el riñón. Tales substancias sirven como una medida del flujo plasmático renal. El ácido p-aminohipúrico y la penicilina se aproximan a este ideal; su depuración es de alrededor de 650 ml/min. Como el volumen plasmático es casi la mitad del volumen sanguíneo, el flujo sanguíneo renal a través de ambos riñones es cercano a los 1.300 ml/min medido mediante el ácido p-aminohipúrico.

El carbohidrato inulina, que no se une apreciablemente a las proteínas plasmáticas, filtra a través del glomérulo y no es reabsorbido ni secretado por los túbulos. Sudepuraci6nes, por esta característica, una medida de la velocidad de filtración glomerular. Esta, en el individuo normal, es de alrededor de 130 ml/min. La depuraci6nde la glucosa, en condiciones normales, es nula ya que se reabsorbe completamente a nivel tubular. La urea en el filtrado glomerular difunde fuera de los túbulos a medida que suconcentración aumenta por reducción progresiva del volumen del filtrado a causa de la reabsorción de agua. La depuración de urea endogena ha sido con frecuencia empleada como una medida de la función renal.

La determinación dela depuraci6ndeurea está sujeta a varios errores a causa de su reabsorción variable por los túbulos renales y de factores exógenos que pueden afectar el nivel plasmático de urea. Las dietas proteicas pueden ocasionar errores, muchas veces de consideración; los estados hemorrágicos intestinales, los vómitos y la deshidratación se citan también como causas frecuentes de errores en esta determinación. Por tal motivo, la determinación más exacta es la de la depuración de inulina que, como ya hemos señalado, filtra por el glomérulo sin ser reabsorbida ni secretada por los túbulos. Esta determinación es compleja desde el punto de vista analítico, por lo que se prefiere emplear la creatinina que presenta menos complicaciones. Esta substancia también filtra libremente por el glomérulo. Sin embargo, una pequeña fracción es también secretada por los túbulos renales, lo cual puede ocasionar una sobreestimación de la verdadera velocidad de filtración glomerular. Esto sucede especialmente cuando esta velocidad desciende a niveles inferiores a 30 ml/min o menos. Por esta razón, en pacientes en que la depuración de creatinina es de 10 ml/min o menos, se considera que la velocidad de filtración glomerular es prácticamente nula.

La depuración renal puede obtenerse a partir de datos de excreción renal, ya que:

donde dE/dt es la velocidad de excreción renal del fármaco y C la concentración plasmática medida en la mitad del intervalo de tiempo en que se obtienen las muestras de orina. En un gráfico de dE/dt en función de C, la depuración renal está determinada por la pendiente de la recta obtenida. Otra manera de calcular la depuración renal consiste en determinar la cantidad total del fármaco excretado por la orina y en dividir esta cantidad por el área total bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo:

También la depuración hepática es importante en farmacocinética. El hígado es el principal órgano eliminador de fármacos. Situado entre el tracto gastrointestinal y la circulación general, recibe la mayor parte de la sangre que proviene de dicho tracto y, por lo tanto, los fármacos absorbidos allí pasarán primero por el hígado, Por la gran capacidad metabolizante de este órgano, puede reducirse la disponibilidad de fármacos administrados por vía oral, es decir, la fracción de la dosis oral que llega intacta a la circulación sistemática. Esta eliminación hepática presistémica de un fármaco es lo que se llama el efecto del primer paso y es particularmente importante en los fármacos que son "extraídos" en alto grado por el hígado, como el propranolol y el propoxifeno.

Una expresión ampliamente utilizada en la actualidad es la de "relación de extracción hepática" o "porcentaje de extracción hepática", que es el porcentaje de fármaco irreversiblemente metabolizado a cada paso por el hígado:

donde

= fracción de la dosis metabolizada, y
=
constante que expresa la relación entre la concentración sanguínea y plasmática.

La eliminación hepática puede estar limitada por el flujo sanguíneo y por la capacidad intrínseca del órgano para eliminar fármacos. En algunos fármacos, la relación de extracción hepática es cercana a la unidad, como es el caso del propranolol, la lidocaína y el propoxifeno. El hígado tiene una gran capacidad intrínseca de metabolizar estos fármacos y en ellos la depuración hepática llega a ser prácticamente igual al flujo sanguíneo hepático: 1, 34 1/h por Kg.

Por otro lado, hay fármacos cuya relación de extracción hepática se aproxima a cero, como sucede con la antipirina y la warfarina. Aquí, la limitante no es el flujo sanguíneo sino la escasa o nula capacidad intrínseca del hígado o de las enzimas hepáticas para metabolizar estos fármacos.

También es preciso considerar el efecto de la unión a proteínas, ya que la velocidad del metabolismo depende del fármaco libre. La depuración de un fármaco escasamente extraído es sensible a los cambios de unión a proteínas de la sangre, por ejemplo, la warfarina, en la cual la depuración es directamente proporcional a la fracción del fármaco no unido alas proteínas del plasma.

La depuración total de un fármaco es el resultado de la eliminación de éste por todos los mecanismos eliminatorios del organismo: excreción renal, hepática, pulmonar, metabólico, etc., y, por lo tanto, está relacionado con la constante de velocidad de eliminación total, la cual, como se ha señalado antes, es la suma de todas las constantes de velocidad de eliminación individuales de los mecanismos que se encargan de esta función.

La ecuación que relaciona la depuración total con la constante de velocidad de eliminación total es:

También puede expresarse la depuración totalenfunci6n de la vida media biológica o tiempo medio de semieliminación: